Nowe cele dla leków i szczepionek przeciwko JC i BK polyomavirus

JC polyomavirus może wywołać postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię – ciężką chorobę ośrodkowego układu nerwowego, występującą przede wszystkim u osób z głęboko osłabioną odpornością. Międzynarodowy zespół badawczy zidentyfikował miejsca na powierzchni wirusa, do których przyłączają się przeciwciała neutralizujące. Wyniki mogą pomóc w opracowaniu terapii przeciwciałami, małocząsteczkowych leków przeciwwirusowych oraz szczepionek chroniących przed JC polyomavirus i spokrewnionym BK polyomavirus.

JC polyomavirus: nowe punkty uchwytu dla ochrony i leczenia

U osób z głęboko osłabionym układem odpornościowym JC polyomavirus może wywołać postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, czyli PML – ciężką chorobę mózgu, dla której nie istnieje obecnie swoiste, skuteczne leczenie przeciwwirusowe i która często prowadzi do zgonu.

Międzynarodowy zespół badawczy zidentyfikował na powierzchni wirusa miejsca wiązania przeciwciał neutralizujących. Zablokowanie tych struktur może uniemożliwiać JC polyomavirus zakażanie komórek człowieka i zatrzymywać rozwój infekcji.

Badania prowadzono pod kierunkiem profesora Thilo Stehle z Interfakultäres Institut für Biochemie der Universität Tübingen. W projekcie uczestniczyli również naukowcy z Brown University w Stanach Zjednoczonych oraz Universitätsspital Zürich. Wyniki opublikowano w czasopiśmie Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America – PNAS.

Powszechny wirus, który staje się niebezpieczny przy immunosupresji

JC polyomavirus, oznaczany skrótem JCPyV, należy do rodziny polyomawirusów i jest szeroko rozpowszechniony w populacji. U większości zakażonych osób pozostaje pod kontrolą układu odpornościowego i nie powoduje ciężkiej choroby.

Jak wyjaśnia profesor Thilo Stehle, zagrożenie pojawia się przede wszystkim wtedy, gdy odporność organizmu zostaje znacznie osłabiona. Dotyczy to między innymi osób z zaawansowanym zakażeniem HIV, pacjentów przyjmujących silne leki immunosupresyjne, osób po przeszczepieniu narządów oraz chorych na niektóre nowotwory.

W takich warunkach wirus może przedostać się wraz z krwią do ośrodkowego układu nerwowego i doprowadzić do rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. PML powoduje postępujące uszkodzenie istoty białej mózgu i może prowadzić do ciężkich zaburzeń neurologicznych.

W materiale Universität Tübingen podkreślono, że choroba ta nie ma obecnie swoistego leczenia i najczęściej ma niepomyślny przebieg. Z tego powodu identyfikacja mechanizmów umożliwiających skuteczne unieszkodliwienie wirusa ma szczególne znaczenie kliniczne.

Przeciwciała neutralizujące mogą zatrzymywać zakażenie

Punktem wyjścia do przeprowadzenia badania była obserwacja, że część pacjentów przeżywa PML. U tych osób układ odpornościowy potrafi wytworzyć odpowiedź zdolną do neutralizacji atakujących cząstek JC polyomavirus.

Neutralizacja oznacza, że wirus traci możliwość wnikania do kolejnych komórek, a szerzenie się zakażenia zostaje zahamowane. Organizm osiąga ten efekt dzięki wytwarzaniu odpowiednio dopasowanych przeciwciał.

Przeciwciała przyłączają się do określonych struktur na powierzchni kapsydu wirusa. Po zajęciu miejsca wiązania wirus nie może skutecznie wykorzystać tej samej struktury do kontaktu z komórką gospodarza.

Specjalne przeciwciała skierowane przeciwko powierzchni JC polyomavirus wyizolowano od pacjentów z PML w Universitätsspital Zürich. Następnie w Brown University analizowano ich właściwości wiążące oraz zdolność rozpoznawania struktur wirusowych.

Obrazowanie interakcji przeciwciała z wirusem z dokładnością atomową

Najbardziej interesujące przeciwciała poddano wysokorozdzielczym badaniom strukturalnym w Universität Tübingen. Pozwoliło to określić z dokładnością atomową, w jaki sposób przeciwciała przyłączają się do powierzchni wirusa.

Tego rodzaju analiza umożliwia wskazanie konkretnych aminokwasów oraz fragmentów białek wirusowych uczestniczących w kontakcie z przeciwciałem. Pozwala również ustalić, dlaczego określone przeciwciała skutecznie blokują zakażenie, podczas gdy inne mogą mieć mniejszą aktywność neutralizującą.

Uzyskane dane dostarczają szczegółowego obrazu molekularnych oddziaływań między JC polyomavirus a ludzkim układem odpornościowym. Mogą zatem stanowić podstawę racjonalnego projektowania nowych metod profilaktyki i leczenia.

Mutacje mogą pozwalać wirusowi uniknąć odpowiedzi immunologicznej

Oddziaływanie między wirusem a układem odpornościowym ma charakter dynamiczny. Organizm wytwarza przeciwciała zdolne do rozpoznawania cząstek wirusa, natomiast wirus może nabywać zmiany genetyczne pozwalające mu unikać neutralizacji.

Badacze przeanalizowali mutacje pojawiające się w miejscach powierzchni wirusa rozpoznawanych przez ludzkie przeciwciała. Jeżeli zmiana genetyczna prowadzi do zmiany budowy takiego miejsca, wcześniej skuteczne przeciwciało może wiązać się słabiej lub całkowicie utracić możliwość rozpoznawania wirusa.

Zjawisko to określa się jako ucieczkę immunologiczną. Ma ono duże znaczenie podczas opracowywania terapii przeciwciałami, ponieważ preparat skierowany wyłącznie przeciwko jednemu, łatwo zmieniającemu się miejscu może z czasem utracić skuteczność wobec wariantów ucieczkowych.

Możliwe kierunki rozwoju terapii i szczepionek

Szczegółowa wiedza o strukturze miejsc wiązania przeciwciał może zostać wykorzystana do projektowania przeciwciał przeznaczonych do zastosowania terapeutycznego. Celem byłoby uzyskanie cząsteczek zdolnych do silnego i trwałego blokowania najważniejszych struktur powierzchni wirusa.

Wyniki mogą również wspierać rozwój szczepionek pobudzających organizm do wytworzenia odpowiedzi przeciwciałowej skierowanej przeciwko odpowiednio dobranym fragmentom kapsydu. Taka profilaktyka mogłaby być szczególnie istotna dla pacjentów, u których planowane jest leczenie silnie osłabiające odporność lub którzy należą do innych grup zwiększonego ryzyka reaktywacji polyomawirusów.

Według profesora Stehle zidentyfikowane mechanizmy mogą mieć znaczenie nie tylko w odniesieniu do JC polyomavirus. Potencjalne punkty uchwytu dotyczą również spokrewnionego BK polyomavirus, który może powodować ciężkie powikłania u osób z immunosupresją, w szczególności u biorców przeszczepów.

Odpowiednio zaprojektowana szczepionka mogłaby potencjalnie zapewniać ochronę krzyżową przed oboma wirusami. Innym kierunkiem badań są małe cząsteczki skierowane przeciwko miejscom wiązania przeciwciał. Jeżeli blokowałyby kluczową strukturę wspólną dla JC polyomavirus i BK polyomavirus, mogłyby potencjalnie działać przeciwko obu patogenom.

Znaczenie wyników

Badanie dostarcza szczegółowych informacji o molekularnych interakcjach pomiędzy polyomawirusami a ludzkimi przeciwciałami. Dzięki poznaniu przestrzennej budowy miejsc wiązania możliwe będzie bardziej precyzyjne projektowanie przyszłych metod neutralizacji wirusa.

Ma to szczególne znaczenie w przypadku PML, ponieważ obecne postępowanie opiera się przede wszystkim na próbie odtworzenia sprawności układu odpornościowego, o ile jest to możliwe w danej sytuacji klinicznej. Nadal brakuje natomiast swoistego leku przeciwwirusowego, który bezpośrednio i skutecznie hamowałby JC polyomavirus.

Przedstawione wyniki należy traktować jako podstawę do dalszych badań nad przeciwciałami terapeutycznymi, lekami małocząsteczkowymi i szczepionkami. Dopiero kolejne etapy prac pozwolą ustalić, czy zidentyfikowane punkty uchwytu można bezpiecznie i skutecznie wykorzystać u pacjentów.