Przeciwciała antylipidowe mogą ułatwić wcześniejsze rozpoznawanie boreliozy

Przeciwciała skierowane przeciwko określonym lipidom mogą w przyszłości pomóc w wykrywaniu boreliozy na wcześniejszym etapie oraz w identyfikowaniu części pacjentów, u których po leczeniu utrzymują się przewlekłe objawy. Badanie prowadzone przez naukowców z Tufts University School of Medicine wykazało, że przeciwciała przeciwko kwasowi fosfatydowemu i fosfatydyloserynie mogą pojawiać się już wtedy, gdy standardowe testy serologiczne pozostają jeszcze ujemne. Autorzy podkreślają jednak, że wyniki nie stanowią podstawy do wprowadzenia nowego testu diagnostycznego i wymagają potwierdzenia w większych, prospektywnych badaniach.

Dlaczego wczesna diagnostyka boreliozy jest trudna

Borelioza z Lyme może być najłatwiejsza do leczenia we wczesnym okresie zakażenia. Jednocześnie właśnie na tym etapie obecnie stosowane badania serologiczne mogą nie wykrywać odpowiedzi immunologicznej na zakażenie. Organizm potrzebuje bowiem czasu na wytworzenie przeciwciał przeciwko antygenom Borrelia burgdorferi w stężeniu umożliwiającym ich wiarygodne oznaczenie.

Standardowa diagnostyka laboratoryjna boreliozy opiera się przede wszystkim na wykrywaniu przeciwciał wytwarzanych przez układ odpornościowy w odpowiedzi na kontakt z krętkami Borrelia. Jej podstawowym ograniczeniem jest tak zwane okno serologiczne. W pierwszych tygodniach infekcji wynik może pozostawać ujemny pomimo trwającego zakażenia, ponieważ swoista odpowiedź humoralna nie jest jeszcze wystarczająco rozwinięta.

Jednocześnie przeciwciała wykrywane za pomocą standardowych testów mogą utrzymywać się przez wiele lat po skutecznym leczeniu. Dodatni wynik badania serologicznego nie pozwala zatem samodzielnie ustalić, czy zakażenie jest aktywne, czy też stanowi jedynie ślad immunologiczny po przebytej infekcji. Z tego samego powodu klasyczne testy przeciwciał nie są właściwym narzędziem do oceny skuteczności antybiotykoterapii.

Nieleczona borelioza może prowadzić między innymi do zapalenia stawów, zaburzeń neurologicznych oraz powikłań kardiologicznych. U większości chorych zastosowanie odpowiedniej antybiotykoterapii prowadzi do ustąpienia zakażenia i poprawy klinicznej. U części pacjentów po zakończeniu leczenia mogą jednak utrzymywać się zmęczenie, dolegliwości bólowe, zaburzenia koncentracji lub inne nieswoiste objawy.

Zespół takich dolegliwości określany jest jako zespół objawów po leczeniu boreliozy, czyli post-treatment Lyme disease syndrome – PTLDS. Mechanizmy odpowiedzialne za jego rozwój nie zostały ostatecznie wyjaśnione. Rozważa się między innymi następstwa uszkodzenia tkanek, utrzymującą się dysregulację immunologiczną, zmiany neuroimmunologiczne oraz inne procesy występujące po przebytej infekcji.

Czym są przeciwciała antylipidowe

Zespół kierowany przez naukowców z Tufts University School of Medicine skoncentrował się na grupie cząsteczek odpornościowych określanych jako przeciwciała antylipidowe. Są one skierowane przeciwko lipidom, czyli związkom tłuszczowym pełniącym między innymi funkcje strukturalne w błonach komórkowych.

Wcześniejsze badania Petera Gwynne’a i jego współpracowników wykazały, że zakażenie Borrelia burgdorferi może indukować powstawanie przeciwciał przeciwko określonym lipidom. Krętki boreliozy nie syntetyzują wszystkich potrzebnych im składników lipidowych samodzielnie, lecz pozyskują część tych cząsteczek z organizmu gospodarza i wykorzystują je w swoich strukturach komórkowych.

W rezultacie odpowiedź immunologiczna może obejmować nie tylko przeciwciała skierowane przeciwko typowym antygenom białkowym bakterii, lecz także przeciwciała rozpoznające związane z nią struktury lipidowe. Co istotne, wcześniejsze obserwacje sugerowały, że stężenie niektórych przeciwciał antylipidowych zwiększa się stosunkowo wcześnie po zakażeniu, a następnie obniża po skutecznym leczeniu.

Taki profil czasowy potencjalnie odróżnia przeciwciała antylipidowe od przeciwciał wykrywanych w rutynowej diagnostyce boreliozy. Gdyby obserwacje zostały potwierdzone, oznaczenia te mogłyby w przyszłości pełnić funkcję dodatkowych biomarkerów pomagających rozpoznawać świeże zakażenie lub oceniać określone fenotypy odpowiedzi immunologicznej.

Jak przeprowadzono badanie

Naukowcy przeanalizowali próbki krwi pobrane od 199 osób z rozpoznaną boreliozą. W badanej grupie znajdowali się zarówno pacjenci z ostrą infekcją, jak i osoby, u których po zakończeniu leczenia objawy utrzymywały się przez miesiące lub lata.

Badacze oznaczali stężenia przeciwciał antylipidowych i analizowali ich zmiany w czasie. Wyniki porównywano z próbkami pochodzącymi od zdrowych ochotników oraz osób cierpiących na schorzenia, których objawy mogą częściowo przypominać PTLDS.

Grupy porównawcze obejmowały pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym, stwardnieniem rozsianym, fibromialgią, zespołem post-COVID oraz zespołem przewlekłego zmęczenia. Takie zestawienie miało pomóc w ustaleniu, czy obserwowane zmiany są charakterystyczne dla boreliozy i zespołu objawów po jej leczeniu, czy też występują powszechnie w innych przewlekłych chorobach zapalnych, autoimmunologicznych i wieloukładowych.

Najważniejsze wyniki analizy

W kolejnych analizach zidentyfikowano trzy przeciwciała antylipidowe, których stężenia były wyższe podczas zakażenia wywołanego przez Borrelia burgdorferi. Szczególną uwagę zwrócono na przeciwciała przeciwko kwasowi fosfatydowemu – αPA – oraz przeciwciała przeciwko fosfatydyloserynie – αPS.

Stężenia αPA i αPS były podwyższone już w momencie rozpoznania boreliozy. Zjawisko to obserwowano również u części pacjentów, u których standardowe badania serologiczne nie wykazywały jeszcze swoistych przeciwciał przeciwko krętkom.

Wynik ten sugeruje, że przeciwciała antylipidowe mogą pojawiać się we wcześniejszej fazie odpowiedzi immunologicznej niż markery wykrywane za pomocą części obecnie stosowanych metod. Teoretycznie mogłyby więc uzupełniać diagnostykę pacjentów badanych w okresie okna serologicznego.

Autorzy zaobserwowali ponadto, że przejściowy wzrost stężeń tych przeciwciał może wiązać się ze świeżym zakażeniem. Jeżeli po leczeniu wartości ulegają obniżeniu, ich dynamika mogłaby potencjalnie dostarczać informacji odmiennych od klasycznych testów serologicznych, które często pozostają dodatnie przez wiele lat.

Jest to jednak na obecnym etapie hipoteza badawcza. Do zastosowania biomarkera w praktyce konieczne jest określenie między innymi jego czułości, swoistości, wartości predykcyjnych, powtarzalności pomiaru oraz optymalnych wartości progowych.

Przeciwciała a objawy utrzymujące się po leczeniu

Jednym z najważniejszych wyników badania było stwierdzenie, że pacjenci z objawami utrzymującymi się po leczeniu częściej mieli podwyższone stężenia przeciwciał αPS również wiele miesięcy później.

Podwyższone wartości αPS były stosunkowo częste wśród osób zgłaszających przewlekłe objawy po przebytej boreliozie, natomiast w dużej mierze nie występowały u uczestników z innymi chorobami autoimmunologicznymi i przewlekłymi, które mogą przypominać PTLDS.

Może to wskazywać, że u części pacjentów z utrzymującymi się dolegliwościami występuje odmienny profil dysregulacji immunologicznej. Nie wiadomo jednak, czy przeciwciała αPS uczestniczą bezpośrednio w powstawaniu objawów, czy są jedynie wskaźnikiem innego, równolegle zachodzącego procesu.

Wyniki mogą natomiast pomóc w dalszym różnicowaniu pacjentów, których obecnie obejmuje się szerokim terminem PTLDS. Możliwe, że nie jest to jednorodny zespół, lecz grupa różnych stanów klinicznych o odmiennych mechanizmach biologicznych. U części osób dominować mogą następstwa uszkodzenia tkanek, u innych zmiany w układzie nerwowym, zaburzenia regulacji immunologicznej lub współistniejące choroby niezwiązane bezpośrednio z wcześniejszą boreliozą.

Znaczenie kliniczne i dalsze badania

Autorzy publikacji wyraźnie podkreślają, że uzyskane wyniki nie uzasadniają jeszcze opracowania ani wprowadzenia do praktyki klinicznej nowego testu. Badanie miało na celu identyfikację potencjalnych markerów, a nie walidację gotowej metody diagnostycznej.

Do ustalenia rzeczywistej przydatności klinicznej konieczne są znacznie większe badania obejmujące odpowiednio dobrane grupy pacjentów. Powinny one ocenić, jak dokładnie przeciwciała antylipidowe rozpoznają świeże zakażenie, w jakim stopniu pozwalają odróżnić boreliozę od innych chorób oraz czy rzeczywiście umożliwiają przewidywanie długotrwałego utrzymywania się objawów.

Peter Gwynne oraz Linden Hu, Paul and Elaine Chervinsky Professor of Immunology w Tufts University School of Medicine, planują wykorzystać próbki zgromadzone w dużym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym przez Tufts. Uczestnicy tego projektu są obserwowani przez okres do 15 miesięcy od rozpoznania boreliozy.

Analiza próbek pobieranych w kolejnych punktach czasowych ma pomóc ustalić, czy αPA, αPS i pozostałe przeciwciała antylipidowe mogą wiarygodnie identyfikować zakażenie w jego wczesnej fazie oraz odróżniać pacjentów, u których objawy ustąpią po leczeniu, od osób zagrożonych ich długotrwałym utrzymywaniem się.

Możliwe znaczenie terapeutyczne

Jeżeli kolejne badania potwierdzą, że u określonej podgrupy pacjentów z długotrwałymi objawami występuje charakterystyczna dysregulacja odpowiedzi immunologicznej, może to wskazać nowe cele terapeutyczne. Nie oznacza to jednak, że istnieje już leczenie ukierunkowane na przeciwciała αPS ani że ich obniżenie przyniosłoby poprawę kliniczną.

Najpierw konieczne będzie ustalenie, czy obserwowane przeciwciała pełnią rolę patogenną, ochronną, kompensacyjną czy wyłącznie wskaźnikową. Dopiero badania mechanistyczne, a następnie kontrolowane badania kliniczne mogłyby odpowiedzieć na pytanie, czy modyfikowanie tego elementu odpowiedzi immunologicznej ma wartość terapeutyczną.

Autorzy i finansowanie

Pierwszą autorką publikacji jest Muskan Shrestha, doktorantka w dziedzinie mikrobiologii molekularnej w Tufts Graduate School of Biomedical Sciences. Starszym autorem pracy jest Peter Gwynne z Tufts University School of Medicine.

Badanie zostało sfinansowane przez U.S. Department of Defense w ramach grantu HT9425-23-1-0526, National Institute of Allergy and Infectious Diseases należący do National Institutes of Health w ramach grantów R01AI178725 i P01AI181934 oraz Bay Area Lyme Foundation. Autorzy zaznaczyli, że treść publikacji stanowi ich wyłączną odpowiedzialność i nie musi odzwierciedlać oficjalnego stanowiska instytucji finansujących.

Źródło: Infection and Immunity, Antiphospholipid antibodies in acute and post-treatment Lyme disease.
DOI: https://doi.org/10.1128/IAI.00192-26