4,2 mln euro na nowe leki przeciwwirusowe przeciwko słabo poznanym wirusom

VolkswagenStiftung przeznaczyła około 4,2 mln euro na cztery projekty badawcze dotyczące nowych strategii leczenia zakażeń wirusowych. Naukowcy podejmą próby opracowania terapii przeciwko wirusom Lassa i gorączki krwotocznej krymsko-kongijskiej, wirusowi zapalenia wątroby typu E oraz wirusom oddechowym o potencjale pandemicznym. Jeden z projektów skoncentruje się również na zaburzeniach metabolizmu hormonów płciowych wywoływanych przez SARS-CoV-2.

Nowe choroby wirusowe mogą w każdej chwili stać się globalnym zagrożeniem

Nowe choroby wirusowe mogą pojawić się w dowolnym momencie i w sprzyjających warunkach przekształcić się w zagrożenie o zasięgu międzynarodowym. Jednocześnie przeciwko wielu wirusom nadal nie istnieją skuteczne, swoiste leki przeciwwirusowe.

VolkswagenStiftung uruchomiła inicjatywę finansowania pod nazwą „Innovative Ansätze der antiviralen Wirkstoffentwicklung”, której celem jest wspieranie projektów rozwijających nowe strategie terapeutyczne przeciwko dotychczas słabo poznanym wirusom. W ramach programu dofinansowanie otrzymały cztery przedsięwzięcia badawcze realizowane przez zespoły z Düsseldorfu, Frankfurtu nad Menem, Saary i Hamburga.

Pandemie oraz pojawianie się nowych chorób zakaźnych pokazują, jak pilne jest opracowywanie nowych leków przeciwwirusowych. Badania farmakologiczne i wirusologiczne często koncentrują się jednak na patogenach, które są już stosunkowo dobrze poznane. Tymczasem liczne wirusy o potencjalnie dużym znaczeniu dla zdrowia publicznego pozostają niedostatecznie zbadane, a możliwości ich leczenia są bardzo ograniczone.

Inicjatywa VolkswagenStiftung ma wspierać rozwój nowych klas substancji czynnych oraz rozwiązań, które już na etapie badań podstawowych uwzględniają możliwość późniejszego zastosowania klinicznego. Finansowaniem mogły zostać objęte nowatorskie projekty z zakresu między innymi wirusologii, biochemii, farmakologii i biologii molekularnej.

Jednym z warunków udziału w programie było zainteresowanie europejskiego przedsiębiorstwa farmaceutycznego lub biotechnologicznego potencjalnym wykorzystaniem wyników w dalszym rozwoju terapii.

Na realizację czterech nowych projektów fundacja przeznaczyła łącznie około 4,2 mln euro.

DNAzymy jako potencjalna terapia zakażeń wirusami Lassa i gorączki krymsko-kongijskiej

Projekt „Changing the game: New DNAzyme-based therapeutic concepts to cure viral haemorrhagic fever”

Pierwszy z finansowanych projektów dotyczy opracowania nowych metod leczenia zakażeń wywoływanych przez niebezpieczne wirusy RNA, w tym wirusa Lassa oraz wirusa gorączki krwotocznej krymsko-kongijskiej.

Projekt realizują:

• Dr Manuel Etzkorn i Prof. Dr Holger Gohlke z Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf,
• Prof. Dr Stephanie Kath-Schorr z Universität zu Köln,
• Prof. Dr Philipp Lang z Universitätsklinikum Düsseldorf,
• Dr Lisa Oestreich z Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin.

Na realizację przedsięwzięcia przyznano około 1,1 mln euro.

We wcześniejszych pracach zespół poprawił stabilność i aktywność takich cząsteczek. DNAzymy umieszczono również w niewielkich cząstkach lipidowych, które miały ułatwiać ich transport do wnętrza komórek.

W modelu badawczym zastosowanie tej strategii umożliwiło skuteczne leczenie przewlekłego zakażenia arenawirusem. Obecnie naukowcy zamierzają przenieść tę koncepcję na dwa szczególnie niebezpieczne patogeny: wirusa Lassa oraz wirusa gorączki krwotocznej krymsko-kongijskiej.

Badacze będą identyfikować odpowiednie miejsca docelowe w wirusowym RNA, projektować DNAzymy rozpoznające te sekwencje, a następnie oceniać najbardziej obiecujących kandydatów na substancje czynne.

Poszukiwanie skutecznych i bezpiecznych leków przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu E

Projekt „MACROHEV”

Drugi projekt ma doprowadzić do opracowania nowych substancji czynnych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu E, określanemu skrótem HEV.

W projekcie uczestniczą:

• Prof. Dr Sandra Ciesek i Prof. Dr Eugen Proschak z Goethe-Universität Frankfurt am Main,
• Prof. Dr Thomas Krey z Universität zu Lübeck,
• Dr Maria Kuzikov i Prof. Dr Aimo Kannt z Fraunhofer-Institut für Translationale Medizin und Pharmakologie ITMP,
• Prof. Dr Eike Steinmann z Ruhr-Universität Bochum.

Projekt otrzymał około 1 mln euro finansowania.

Wirusowe zapalenie wątroby typu E należy do najczęstszych wirusowych zakażeń wątroby na świecie. U wielu osób zakażenie może mieć przebieg samoograniczający się, jednak w określonych grupach pacjentów wiąże się z ryzykiem ciężkich następstw.

Szczególnie zagrożone są kobiety w ciąży oraz osoby z osłabionym układem odpornościowym. U pacjentów poddawanych immunosupresji zakażenie może również przyjmować postać przewlekłą. Zgodnie z informacją VolkswagenStiftung nadal brakuje swoistej terapii przeciwwirusowej, która byłaby ukierunkowana bezpośrednio na HEV i mogła być szeroko stosowana w leczeniu zakażenia.

Zespół projektu MACROHEV zamierza oddziaływać na kluczowy mechanizm niezbędny do namnażania wirusa. Badacze będą rozwijać dwa uzupełniające się podejścia terapeutyczne.

Małe cząsteczki chemiczne

Pierwsza strategia zakłada poszukiwanie związków chemicznych zdolnych do blokowania mechanizmu wykorzystywanego przez wirusa podczas replikacji. Kandydaci na leki mają być oceniani pod względem aktywności przeciwwirusowej, selektywności i potencjalnej toksyczności.

Krótkie cząsteczki RNA

Drugie podejście obejmuje opracowanie krótkich cząsteczek RNA, które będą rozpoznawać wirusowy materiał genetyczny i prowadzić do jego ukierunkowanej degradacji. Ograniczenie dostępności wirusowego RNA mogłoby zahamować produkcję kolejnych cząstek wirusa.

Obie grupy kandydatów terapeutycznych będą testowane pod względem skuteczności i tolerancji w odpowiednich modelach badawczych.

Blokowanie wnikania wirusów do komórek jako strategia o szerokim zakresie działania

Projekt „A Next-Generation Drug Development Platform for Viral Entry Inhibitors Targeting Respiratory and Neglected Viruses with Pandemic Potential”

Trzeci projekt koncentruje się na jednym z najwcześniejszych etapów zakażenia – przyłączaniu się wirusa do powierzchni komórki gospodarza i wnikaniu do jej wnętrza.

Badania prowadzą Prof. Dr Alexander Titz z Universität des Saarlandes oraz Jun.-Prof. Dr Christian Sieben z Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung. Projekt otrzymał około 1 mln euro.

Wiele wirusów wykorzystuje obecne na powierzchni ludzkich komórek struktury cukrowe jako miejsca wiązania. Jedną z takich struktur jest kwas sjalowy. Przyłączenie wirusa do odpowiednio rozmieszczonych reszt kwasu sjalowego może stanowić pierwszy krok umożliwiający kontakt z komórką, wejście do jej wnętrza i rozpoczęcie zakażenia.

Naukowcy zamierzają opracować cząsteczki przypominające kwas sjalowy. Związki te miałyby konkurować z naturalnymi strukturami na powierzchni komórek lub w inny sposób utrudniać wirusom skuteczne przyłączanie się do receptorów.

Zespół zidentyfikował już pierwszych kandydatów o pożądanych właściwościach. W kolejnych etapach badacze planują syntetyzować następne związki i testować je przeciwko różnym wirusom oddechowym oraz innym słabo poznanym wirusom o potencjale epidemicznym lub pandemicznym.

Najbardziej obiecujące substancje zostaną następnie poddane dokładniejszej charakterystyce farmakologicznej i przeciwwirusowej.

Założeniem projektu jest stworzenie platformy rozwoju leków, która nie ograniczałaby się do jednego patogenu. Skuteczność poszczególnych kandydatów będzie jednak zależała między innymi od tego, czy dany wirus rzeczywiście wykorzystuje kwas sjalowy lub powiązane struktury podczas zakażania komórek.

Zaburzenia metabolizmu hormonów płciowych wywoływane przez wirusy

Projekt „Restoring virus-induced disruption of the sex hormone metabolism as a potential treatment strategy to reduce acute and long-term disease burden of pandemic pathogens (SHIELD)”

Czwarty projekt ma wyjaśnić, w jaki sposób wirusy oddechowe wpływają na gospodarkę hormonalną oraz czy ograniczenie wywoływanych przez nie zaburzeń mogłoby stać się strategią leczenia ostrych i długoterminowych następstw zakażeń.

Badania prowadzą Prof. Dr Gülsah Gabriel z Leibniz-Institut für Virologie w Hamburgu oraz Prof. Dr Franziska Richter Assencio ze Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover. Projekt otrzymał około 1 mln euro.

Wcześniejsze badania zespołu wskazują, że zakażenie SARS-CoV-2 może zmieniać metabolizm hormonów płciowych. Według informacji przedstawionej przez VolkswagenStiftung wirus zaburza aktywność kluczowego enzymu, co prowadzi do nasilenia przemiany testosteronu w estradiol.

U pacjentów płci męskiej obserwowany efekt wiązał się z cięższym przebiegiem choroby. Samo stwierdzenie takiego związku nie przesądza jednak jeszcze, że zmiana metabolizmu hormonów jest jedyną lub bezpośrednią przyczyną cięższego przebiegu zakażenia.

W doświadczeniach na zwierzętach zespół zastosował lek, który był już dopuszczony do obrotu w innym wskazaniu. Według opisu projektu preparat znacząco ograniczał zaburzony proces hormonalny. Leczone zwierzęta szybciej wracały do zdrowia, a stan ich płuc był korzystniejszy również w dłuższej obserwacji.

Badacze zamierzają obecnie dokładniej określić, w jaki sposób wywołane zakażeniem zmiany hormonalne wpływają na regenerację płuc. W ramach projektu będą testowane różne substancje mogące korygować zaburzenia metabolizmu hormonów płciowych.

Od badań podstawowych do potencjalnego zastosowania medycznego

Wszystkie cztery projekty łączy próba opracowania nowych metod oddziaływania na wirusy lub następstwa zakażeń, dla których dostępne możliwości terapeutyczne pozostają ograniczone.

Program obejmuje zarówno rozwiązania ukierunkowane na materiał genetyczny wirusa, jak i strategie blokowania jego wnikania do komórek. Projekt SHIELD rozszerza zakres badań o wpływ zakażenia na organizm gospodarza, w szczególności na metabolizm hormonów i procesy regeneracji płuc.

Istotnym elementem programu jest uwzględnienie możliwości późniejszego przełożenia wyników na rozwój leków. Zainteresowanie ze strony przedsiębiorstw farmaceutycznych lub biotechnologicznych ma zwiększać szansę, że najbardziej obiecujące rozwiązania będą mogły przejść kolejne etapy badań przedklinicznych, rozwoju technologicznego i ewentualnych badań klinicznych.

Źródło: VolkswagenStiftung, Antiviral agents: €4.2 million in funding for new approaches against understudied viruses.