Mikrobiom jelitowy może wpływać na występowanie gorączki po szczepieniu. Wyniki badania opublikowanego w „Science”

Dlaczego u części osób po szczepieniu występuje gorączka, podczas gdy inni nie obserwują istotnego wzrostu temperatury ciała? Międzynarodowy zespół naukowców wykazał, że jedną z przyczyn tych różnic może być skład i aktywność mikrobiomu jelitowego jeszcze przed podaniem szczepionki. W badaniu obejmującym 171 zdrowych dorosłych otrzymujących szczepionki mRNA przeciwko SARS-CoV-2 zaobserwowano związek między nasileniem gorączki poszczepiennej a obecnością bakterii wytwarzających flagelinę, białko budujące wici bakteryjne. Eksperymenty z wykorzystaniem ludzkich organoidów jelitowych oraz myszy dostarczyły dodatkowych dowodów na udział mikrobiomu w regulowaniu odpowiedzi zapalnej. Wyniki opublikowano 8 października 2026 roku w czasopiśmie Science.

Dlaczego odpowiedź na szczepienie różni się między osobami?

Gorączka należy do znanych ogólnoustrojowych reakcji występujących po szczepieniach. Jest przejawem aktywacji mechanizmów zapalnych, które mogą towarzyszyć odpowiedzi układu odpornościowego na podany antygen lub inne składniki preparatu szczepionkowego. Jej występowanie oraz nasilenie wykazują jednak znaczną zmienność osobniczą.

Niektórzy zaszczepieni doświadczają wyraźnego wzrostu temperatury ciała, niekiedy z towarzyszącym osłabieniem i objawami grypopodobnymi, podczas gdy u innych reakcja ogólnoustrojowa jest niewielka albo niezauważalna. Samo wystąpienie gorączki nie jest jednak wiarygodnym wskaźnikiem skuteczności ochronnej szczepienia.

Jednym z pytań współczesnej wakcynologii pozostaje zatem określenie, które cechy organizmu decydują o nasileniu odczynów zapalnych po podaniu tego samego rodzaju szczepionki.

Międzynarodowy zespół badawczy kierowany przez Ruth E. Ley z Max-Planck-Institut für Biologie Tübingen postanowił sprawdzić, czy indywidualne różnice w mikrobiomie jelitowym mogą częściowo wyjaśniać tę zmienność.

Podstawą tej hipotezy była rola mikroorganizmów jelitowych w kształtowaniu aktywności układu odpornościowego. Drobnoustroje zasiedlające przewód pokarmowy pozostają w ciągłej interakcji z komórkami gospodarza, a produkowane przez nie cząsteczki mogą oddziaływać na mechanizmy odporności wrodzonej i regulację procesów zapalnych.

Autorzy przyjęli, że pewne właściwości mikrobiomu mogą wpływać na wyjściowy stan aktywacji immunologicznej jeszcze przed szczepieniem, a następnie modyfikować reakcję organizmu na bodziec immunologiczny.

Badanie µHEAT: uczestnicy, metody i ośrodki naukowe

Wyniki przedstawiono w publikacji The human gut microbiome primes fever after vaccination, której pierwszą autorką jest Kelsey E. Huus. Wśród współautorów znaleźli się między innymi Hirohito Abo, Yi Han Tan, Ezgi Atay, Héloïse Rytter, Benoit Chassaing, Andrew T. Gewirtz, Meral Esen oraz Ruth E. Ley.

W pracach uczestniczyli naukowcy związani z Max-Planck-Institut für Biologie Tübingen, Georgia State University, Institut Pasteur, Inserm, University of Manitoba, University of California San Diego i University of Tübingen. Badanie stanowiło część międzynarodowej współpracy obejmującej mikrobiologię, immunologię, biologię molekularną oraz badania nad szczepieniami.

Projekt µHEAT i charakterystyka uczestników

Badanie przeprowadzono w ramach projektu µHEAT (Microbial-Human Ecology and Temperature), zainicjowanego przez zespół Ruth Ley przy współpracy Meral Esen z Institute for Tropical Medicine, University of Tübingen.

Do części prowadzonej z udziałem ludzi włączono 171 zdrowych dorosłych, którzy otrzymywali szczepionki mRNA przeciwko SARS-CoV-2. Rekrutację prowadzono w związku ze szczepieniami wykonywanymi w latach 2021-2022.

Uczestnicy dostarczali próbki kału do charakterystyki mikrobiomu jelitowego oraz próbki krwi do oznaczania parametrów immunologicznych. Regularnie dokumentowali także temperaturę ciała w tygodniu poprzedzającym szczepienie i w tygodniu po jego wykonaniu.

Taki schemat umożliwił analizę cech mikrobiomu i stanu zapalnego występujących przed ekspozycją na szczepionkę oraz ich związku z późniejszą reakcją gorączkową.

Połączenie obserwacji klinicznych z eksperymentami

Projekt obejmował trzy wzajemnie uzupełniające się poziomy badań:

• Obserwacje u ludzi – ocena zależności między mikrobiomem jelitowym, markerami zapalnymi i temperaturą ciała po szczepieniu.
• Badania na ludzkich organoidach jelitowych – sprawdzenie, czy mikrobiomy pochodzące od różnych dawców wywołują odmienne reakcje zapalne w modelu tkankowym.
• Eksperymenty na myszach gnotobiotycznych – ocena wpływu przeniesionego mikrobiomu na odpowiedź po szczepieniu oraz udziału rozpoznawania bakteryjnej flageliny.

Istotnym elementem projektu było również badanie wpływu diety i wybranych składników żywności na aktywność mikrobiologiczną oraz odpowiedzi zapalne w modelach eksperymentalnych.

Flagelina i bakterie jelitowe związane z gorączką

Stan zapalny obecny jeszcze przed szczepieniem

Wśród 171 uczestników wystąpiły różnice w nasileniu wzrostu temperatury ciała po szczepieniu. Analiza ujawniła, że osoby, u których późniejsza reakcja gorączkowa była silniejsza, wykazywały pewne charakterystyczne cechy mikrobiologiczne i immunologiczne już przed podaniem szczepionki.

Ryzyko gorączki korelowało z cechami stanu zapalnego jelit o niewielkim nasileniu, większą obfitością bakterii posiadających wici należących do rodziny Lachnospiraceae oraz zwiększoną ekspresją bakteryjnej flageliny.

Zaobserwowano również różnice w markerach zapalnych oznaczanych w próbkach biologicznych uczestników. Sugerowało to, że nasilenie odpowiedzi poszczepiennej może być związane z wyjściowym stanem aktywacji układu odpornościowego.

Kluczowe znaczenie ma chronologia tych obserwacji. Różnice w mikrobiomie były obecne przed szczepieniem, co przemawia przeciwko interpretacji, że stanowiły wyłącznie następstwo gorączki występującej po podaniu preparatu.

Czym jest flagelina i dlaczego aktywuje układ odpornościowy?

Flagelina jest białkiem strukturalnym budującym filament wici bakteryjnej. Wici umożliwiają wielu bakteriom poruszanie się w środowisku wodnym oraz przemieszczanie się w obrębie zasiedlanych nisz ekologicznych.

Z immunologicznego punktu widzenia flagelina jest również cząsteczką rozpoznawaną przez mechanizmy odporności wrodzonej. Jej obecność może stanowić sygnał wskazujący na kontakt organizmu z mikroorganizmami.

Odkrycie wskazuje, że znaczenie może mieć nie tylko skład taksonomiczny mikrobiomu, ale także jego aktywność funkcjonalna, a zwłaszcza wytwarzanie cząsteczek zdolnych do pobudzania odporności wrodzonej.

Eksperymenty na organoidach i modelach zwierzęcych

Obserwacja zależności między mikrobiomem a gorączką u ludzi nie pozwala sama w sobie przesądzić, czy drobnoustroje rzeczywiście wpływają przyczynowo na nasilenie odpowiedzi zapalnej.

Z tego powodu zespół badawczy zastosował dodatkowe modele eksperymentalne umożliwiające ocenę aktywności biologicznej mikrobiomów pochodzących od uczestników badania.

Organoidy jelitowe pochodzenia ludzkiego

W jednym z etapów wykorzystano ludzkie organoidy jelitowe, czyli trójwymiarowe modele tkankowe odtwarzające wybrane właściwości nabłonka jelitowego.

Mikrobiomy pozyskane od uczestników charakteryzujących się silniejszą gorączką poszczepienną wywoływały w tych modelach bardziej nasiloną reakcję zapalną niż mikrobiomy pochodzące od osób z łagodniejszą reakcją.

Wynik dostarczył eksperymentalnego potwierdzenia, że mikrobiomy różniące się właściwościami biologicznymi mogą odmiennie oddziaływać na komórki gospodarza. Nie jest to jednak równoznaczne z wykazaniem identycznego mechanizmu w całym organizmie człowieka.

Transplantacja mikrobiomu do myszy

W kolejnym etapie naukowcy wykorzystali myszy pozbawione własnej mikrobioty jelitowej. Zwierzęta kolonizowano mikrobiomami pochodzącymi od uczestników badania, a następnie poddawano szczepieniu.

Myszy, którym przeniesiono mikrobiomy od osób z silniejszą reakcją gorączkową, wykazywały bardziej nasilone reakcje zapalne po szczepieniu niż zwierzęta otrzymujące mikrobiomy od dawców z łagodniejszą reakcją.

Co szczególnie istotne, wielkość tego efektu była częściowo zależna od zdolności organizmu gospodarza do rozpoznawania bakteryjnej flageliny.

Eksperymenty te dostarczyły dowodów mechanistycznych wspierających hipotezę, że określone właściwości mikrobiomu jelitowego mogą zwiększać wyjściową aktywność mechanizmów zapalnych i wpływać na reakcję organizmu po podaniu szczepionki.

Wyniki wskazują również, że flagelina stanowi istotny element tego mechanizmu, chociaż nie należy traktować jej jako jedynego czynnika determinującego występowanie gorączki poszczepiennej.

Znaczenie diety i aktywności metabolicznej mikrobiomu

Badacze analizowali również potencjalne czynniki środowiskowe, które mogłyby wpływać na aktywność bakterii wytwarzających flagelinę.

Jednym z rozważanych czynników był sposób żywienia, ponieważ dostępność składników pokarmowych może wpływać na skład oraz funkcje metaboliczne mikrobioty jelitowej.

Obserwacje dotyczące sposobu żywienia uczestników

W części prowadzonej z udziałem ludzi stwierdzono związek między deklarowanymi nawykami żywieniowymi, wybranymi markerami metabolicznymi a ryzykiem wystąpienia gorączki po szczepieniu.

Według informacji przedstawionych przez badaczy uczestnicy preferujący dietę roślinną wykazywali tendencję do słabszych reakcji gorączkowych.

Nie oznacza to jednak, że wykazano bezpośredni, przyczynowy wpływ diety roślinnej na zmniejszenie częstości lub nasilenia gorączki poszczepiennej. Dane pochodziły z obserwacji, a nie z randomizowanej interwencji dietetycznej u ludzi.

Badania laboratoryjne i dieta typu zachodniego

Benoit Chassaing, związany z Inserm i Institut Pasteur, wraz ze współpracownikami analizował wpływ wybranych dodatków do żywności na funkcjonowanie drobnoustrojów jelitowych.

W eksperymentach in vitro zaobserwowano, że określone dodatki do żywności mogą zwiększać produkcję flageliny przez bakterie jelitowe. Wyniki wskazują na możliwość oddziaływania składników diety na właściwości immunostymulujące mikrobiomu.

W badaniach na myszach wykazano ponadto, że dieta wysokotłuszczowa, odpowiadająca niektórym cechom diety typu zachodniego, nasilała reakcje zapalne po szczepieniu.

Hirohito Abo z Georgia State University wskazał w komunikacie prasowym, że taki model żywienia zwiększał nasilenie odpowiedzi zapalnej u zwierząt.

Wyniki te są zgodne z hipotezą, że dieta może wpływać na aktywność mikrobioty, w tym produkcję flageliny, a poprzez to modyfikować reakcję organizmu na szczepienie.

Nie stanowią jednak podstawy do zalecania konkretnej diety w celu zapobiegania gorączce po szczepieniach u ludzi. Do potwierdzenia takiego działania konieczne będą odpowiednio zaprojektowane badania interwencyjne.

Znaczenie kliniczne, ograniczenia i dalsze kierunki badań

Mikrobiom jako czynnik modulujący wyjściowy stan odporności

Jednym z najważniejszych wniosków pracy jest wskazanie mikrobiomu jelitowego jako potencjalnego regulatora wyjściowego stanu aktywacji immunologicznej organizmu.

W tym ujęciu reakcja po szczepieniu nie zależy wyłącznie od właściwości preparatu i odpowiedzi wywołanej bezpośrednio jego podaniem. Może być także częściowo kształtowana przez interakcje mikroorganizmów jelitowych z mechanizmami odpornościowymi, zachodzące jeszcze przed szczepieniem.

Otrzymane wyniki sugerują, że różnice międzyosobnicze dotyczące odpowiedzi zapalnej mogą być związane z funkcjonalnymi cechami mikrobiomu, między innymi jego zdolnością do produkcji flageliny.

Stanowi to istotny kierunek badań z pogranicza immunologii, mikrobiologii i wakcynologii, szczególnie w kontekście poszukiwania biologicznych czynników odpowiadających za zmienność reakcji poszczepiennych.

Czy można będzie ograniczać gorączkę poprzez modyfikację mikrobiomu?

Autorzy wskazują możliwość przyszłego badania interwencji ukierunkowanych na mikrobiom jelitowy, których celem byłoby zmniejszenie nasilenia niepożądanych reakcji zapalnych po szczepieniach.

Takie podejście wymaga jednak potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa u ludzi. Nie wiadomo obecnie, czy celowana zmiana składu mikrobioty lub jej aktywności funkcjonalnej pozwoli w sposób przewidywalny ograniczać gorączkę poszczepienną.

Niezbędne byłoby również ustalenie, czy modyfikacja odpowiedzi zapalnej nie wpływa niekorzystnie na inne aspekty odpowiedzi immunologicznej, w szczególności na wytwarzanie odporności swoistej.

W przedstawionym badaniu oceniano także markery serologiczne, ale podstawowe wnioski omawianej publikacji odnoszą się do mechanizmów związanych z gorączką. Na podstawie samego występowania lub nasilenia gorączki nie można określać skuteczności ochronnej szczepienia.

Ograniczenia interpretacji wyników

Jakie badania są potrzebne w przyszłości?

Przedstawione wyniki uzasadniają dalsze badania nad identyfikacją mikrobiologicznych i immunologicznych markerów ryzyka reakcji gorączkowych po szczepieniach.

Jednym z kierunków będzie ustalenie, czy aktywność genów związanych z syntezą flageliny oraz markery zapalenia jelit zachowują wartość predykcyjną w niezależnych populacjach i przy stosowaniu innych szczepionek.

Kolejnym zagadnieniem pozostaje określenie, w jakim stopniu czynniki dietetyczne mogą zmieniać skład i aktywność mikrobioty w sposób wpływający na odpowiedź immunologiczną u ludzi.

W tym kontekście szczególne znaczenie będą miały kontrolowane badania interwencyjne pozwalające oddzielić wpływ diety od innych czynników współwystępujących, a także równoczesna ocena reakcji zapalnych i parametrów odporności swoistej.

Ruth E. Ley oraz współpracownicy podkreślają, że szczepienie stanowi użyteczny model badawczy pozwalający analizować różnice osobnicze w odpowiedzi na kontrolowany bodziec immunologiczny. Ich wyniki wskazują, że mikrobiom jelitowy może współkształtować ten wyjściowy stan odporności, potencjalnie także w kontekście innych wyzwań immunologicznych.

Badanie dostarcza zatem istotnych danych mechanistycznych dotyczących związków między mikrobiotą jelitową, odpornością wrodzoną i reakcjami poszczepiennymi. Nie stanowi jednak podstawy do wprowadzania nowych interwencji klinicznych ukierunkowanych na mikrobiom przed szczepieniem.