Nowy molekularny cel w leczeniu chorób wywoływanych przez świdrowce
Białko PEX38 może stać się kluczowym celem nowych leków przeciw pasożytom
Komórki organizmów żywych muszą rozkładać cukry, aby wytworzyć energię niezbędną do podtrzymania procesów życiowych. U większości organizmów proces ten – glikoliza – zachodzi w cytozolu komórki. W przypadku świdrowców sytuacja wygląda jednak inaczej. Pasożyty te posiadają wyspecjalizowane organella komórkowe zwane glikosomami, w których odbywa się glikoliza.
„Ponieważ pasożyty w fundamentalny sposób polegają na tych organellach w produkcji energii, każde zaburzenie procesu powstawania glikosomów jest dla nich śmiertelne” – wyjaśnia Ralf Erdmann. „To sprawia, że glikosomy mogą stanowić swoistą piętę achillesową, którą mogą wykorzystać nowo opracowywane leki”.
W ramach współpracy zespołów kierowanych przez profesor Bettinę Warscheid (University of Würzburg) oraz profesora Michaela Sattlera (Helmholtz Center Munich), Erdmann wraz ze współpracownikami – dr Chethanem Krishną oraz dr Vishalem Kalelą z Faculty of Medicine Ruhr University Bochum – odkrył, że białko PEX38 odgrywa kluczową rolę w procesie biogenezy glikosomów u świdrowców.
Mechanizm ewolucyjnego przystosowania funkcji białka
Błona glikosomów zbudowana jest z lipidów oraz białek. Białka te powstają w cytozolu komórki, a następnie muszą zostać przetransportowane do glikosomów, gdzie zostają wbudowane w błonę organellum. Proces ten wymaga udziału wyspecjalizowanych mechanizmów transportowych.
Białka transportowe kierują nowo powstałe składniki błon do odpowiednich struktur komórkowych, natomiast białka opiekuńcze (chaperony) chronią hydrofobowe białka błonowe przed niekorzystnym oddziaływaniem wodnego środowiska cytozolu.
Cały proces biogenezy glikosomów jest kontrolowany przez grupę białek określanych jako peroksyny (PEX). Zostały one po raz pierwszy opisane przez Ralfa Erdmanna w 1991 roku. Większość organizmów wykorzystuje konserwatywny zestaw peroksyn, jednak badacze z Bochum zidentyfikowali białko PEX38 jako składnik specyficzny dla świdrowców.
„PEX38 działa jak swego rodzaju adapter, który łączy chaperony oraz receptory importowe” – tłumaczy Erdmann. Bez obecności PEX38 chaperony nie mogą zostać zrekrutowane do procesu transportu. W konsekwencji nowo powstałe białka błonowe ulegają uszkodzeniu, a glikosomy nie mogą zostać prawidłowo zbudowane.
PEX38 jest pierwszą peroksyną zidentyfikowaną poza drożdżami i ssakami od ponad 35 lat, co stanowi istotny krok naprzód w badaniach nad biogenezą organelli komórkowych oraz biologią pasożytów.
Przykład ewolucyjnego przeprogramowania szlaków komórkowych
PEX38 jest również interesującym przykładem tzw. ewolucyjnego przeprogramowania funkcji białek. U większości organizmów przodek tego białka stanowi element szlaku transportowego odpowiedzialnego za dostarczanie białek do siateczki śródplazmatycznej.
W toku ewolucji świdrowce utraciły jednak ten szlak transportowy. Samo białko nie zostało jednak wyeliminowane – jego funkcja uległa zmianie. U tych pasożytów PEX38 pełni obecnie rolę czynnika transportującego białka błonowe do glikosomów.
Cel terapeutyczny o wysokiej swoistości gatunkowej
Znaczenie terapeutyczne tego odkrycia może być bardzo duże. Białko PEX38 jest niezbędne do przeżycia pasożyta, a jednocześnie analogiczne oddziaływania molekularne nie występują w komórkach ludzkich. Oznacza to, że interakcje PEX38 z innymi peroksynami mogą stanowić niezwykle precyzyjny cel molekularny dla nowych leków.
Z wykorzystaniem nowoczesnych metod proteomiki oraz wysokorozdzielczego modelowania strukturalnego metodą NMR badacze wykazali, że PEX38 posiada wyraźnie wyodrębnione domeny wiążące zarówno białka opiekuńcze, jak i receptor importowy PEX19.
„Zakłócenie tej interakcji może umożliwić selektywne eliminowanie patogenu bez uszkadzania ludzkich komórek” – podkreśla Erdmann.
Odkrycie to otwiera nowe perspektywy dla opracowywania leków przeciwko chorobom tropikalnym wywoływanym przez świdrowce, takim jak śpiączka afrykańska czy choroba Chagasa. Terapie ukierunkowane na unikalne elementy biologii tych pasożytów mogą w przyszłości umożliwić skuteczniejsze i bezpieczniejsze leczenie groźnych chorób pasożytniczych.
Źródło: Proceedings of the National Academy of Sciences, Evolutionary Remodelling of a Remnant GET-Pathway Factor into PEX38, a Novel and Essential Peroxin
DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.2533726123
