Ponad 260 milionów osób na świecie każdego roku zakaża się pasożytem zarodźca sierpowatego Plasmodium falciparum – sprawcą malarii. W Niemczech liczba przypadków pozostaje jeszcze na poziomie kilkuset rocznie, jednak eksperci ostrzegają, że w wyniku postępujących zmian klimatu dane te mogą gwałtownie wzrosnąć. Mimo że od połowy lat 90. XX wieku dysponujemy skutecznymi lekami na bazie pochodnych artemizyniny, malaria nadal pochłania około 600 000 istnień ludzkich rocznie. Wpływ na to ma nie tylko ograniczony dostęp do opieki medycznej, lecz także narastająca oporność pasożytów na dotychczas stosowane leki.
Zespół naukowców z Helmholtz Institute for Pharmaceutical Research Saarland (HIPS), we współpracy z Swiss Tropical and Public Health Institute (Swiss TPH) oraz firmami BASF i OmicScouts, odkrył nowy związek chemiczny – nazwany roboczo Substancją 31 – który może stać się podstawą zupełnie nowego leku przeciwmalarycznego.
Od biblioteki związków do odkrycia potencjalnego leku
Punktem wyjścia było przeszukanie ogromnej biblioteki ponad 100 000 cząsteczek należących do firmy BASF. Początkowo badacze chcieli znaleźć substancje wiążące się z enzymem IspD, aby w ten sposób zakłócić metabolizm P. falciparum. Jednocześnie testowano zdolność kandydatów do zabijania pasożyta.
– Po zidentyfikowaniu kilku obiecujących cząsteczek rozpoczęliśmy ich optymalizację poprzez modyfikacje struktury chemicznej – wyjaśnia prof. Anna Hirsch, kierująca działem projektowania i optymalizacji leków w HIPS. – Co ciekawe, w przypadku Substancji 31 otrzymaliśmy kandydata o bardzo dobrych właściwościach farmaceutycznych i wyjątkowo silnym działaniu przeciwko pasożytowi, mimo że jego aktywność wobec enzymu IspD ostatecznie zanikła.
Mechanizm działania: blokada syntezy białek
Skoro związek nie działa poprzez pierwotnie zakładany cel, naukowcy postanowili odkryć jego rzeczywisty mechanizm działania. Pasożyty P. falciparum poddano działaniu niewielkich, nieśmiertelnych dawek Substancji 31, a następnie analizowano zmiany w ich genomie.
– Podając pasożytowi niskie dawki leku, wywieramy presję selekcyjną, która prowadzi do pojawienia się mutacji umożliwiających przetrwanie w obecności związku – tłumaczy dr Matthias Rottmann z Swiss TPH. – Na tej podstawie możemy określić, które geny i szlaki są kluczowe dla działania leku.
Analiza proteomu pasożyta wykazała, że Substancja 31 hamuje syntezę białek, odcinając patogen od możliwości wytwarzania nowych cząsteczek niezbędnych do życia i podziału komórkowego.
Nowy cel terapeutyczny i brak toksyczności
To odkrycie ma ogromne znaczenie, ponieważ mechanizm Substancji 31 jest całkowicie odmienny od działania pochodnych artemizyniny, co daje szansę na przełamanie narastającej oporności. Co więcej, w dotychczasowych testach laboratoryjnych nie stwierdzono toksyczności wobec ludzkich komórek, co czyni związek wyjątkowo obiecującym kandydatem do dalszych badań.
Zespół planuje obecnie szczegółową charakterystykę cząsteczki i rozwinięcie jej w kierunku pełnowartościowego leku przeciwmalarycznego nowej generacji.
Instytucje zaangażowane w projekt
Helmholtz Institute for Pharmaceutical Research Saarland (HIPS) w Saarbrücken, utworzony w 2009 roku wspólnie przez Helmholtz Centre for Infection Research (HZI) i Uniwersytet Saary, zajmuje się opracowywaniem nowych substancji czynnych przeciwko chorobom zakaźnym, ich optymalizacją oraz badaniem mechanizmów transportu leków w organizmie człowieka.
Helmholtz Centre for Infection Research (HZI) w Brunszwiku specjalizuje się w badaniach infekcji bakteryjnych i wirusowych, a także w opracowywaniu nowych antybiotyków i szczepionek.
Źródło: Angewandte Chemie, A Novel Antimalarial Agent that Inhibits Protein Synthesis in Plasmodium falciparum
DOI: http://dx.doi.org/10.1002/anie.202514085
