Szczepienia HPV i pośrednia ochrona populacji: co wynika z obserwacji 2006–2022 w Szwecji

Szczepienia przeciw wirusowi brodawczaka ludzkiego (human papillomavirus, HPV) są jednym z najlepiej udokumentowanych narzędzi profilaktyki raka szyjki macicy. W ostatnich kilkunastu latach liczne badania populacyjne wykazały znaczący spadek częstości zakażeń typami onkogennymi HPV oraz zmian przednowotworowych u osób zaszczepionych. Pozostawało jednak pytanie o skalę zjawiska, które w epidemiologii szczepień bywa kluczowe z punktu widzenia zdrowia publicznego: czy wysoki odsetek zaszczepionych w populacji przekłada się na realną, mierzalną redukcję ryzyka także u osób niezaszczepionych (tzw. efekt stadny/odporność zbiorowiskowa, herd effect)?

Odpowiedź na to pytanie ma znaczenie praktyczne co najmniej na trzech poziomach. Po pierwsze, wpływa na ocenę „zwrotu z inwestycji” w programy szczepień (nie tylko bezpośrednia ochrona zaszczepionych, ale też pośrednia ochrona reszty populacji). Po drugie, determinuje długofalowe modelowanie obciążenia chorobami HPV-zależnymi. Po trzecie, może modyfikować myślenie o strategiach skriningu raka szyjki macicy w kohortach o wysokim wyszczepieniu.

Właśnie temu zagadnieniu poświęcono pracę opublikowaną w The Lancet Public Health (styczeń 2026), której autorami są m.in. Eva Meglic, Alexander Ploner, Mark Clements, Miriam Elfström oraz Jiayao Lei, związani przede wszystkim z Karolinska Institutet (Department of Medical Epidemiology and Biostatistics; Department of Clinical Science, Intervention and Technology), a także z Karolinska University Hospital i instytucjami odpowiedzialnymi za programy skriningowe w regionie Stockholm-Gotland. Badanie oparto na wysokiej jakości rejestrach krajowych Szwecji, co umożliwiło analizę w skali całej populacji, z bardzo długim okresem obserwacji i dobrym uchwyceniem ekspozycji na różne strategie szczepień.

Kontekst kliniczny i epidemiologiczny: od zakażenia HPV do zmian wysokiego stopnia

Zakażenie HPV jest warunkiem koniecznym rozwoju raka szyjki macicy, ale sama obecność wirusa nie jest wystarczająca do progresji nowotworowej. Kluczowy etap pośredni stanowią zmiany śródnabłonkowe wysokiego stopnia (w praktyce skrótowo ujmowane jako HSIL, a w wielu analizach – szerzej: HSIL+). W omawianym badaniu punkt końcowy miał znaczenie kliniczne „twarde” – obejmował histopatologicznie potwierdzone zmiany wysokiego stopnia, w tym adenocarcinoma in situ oraz inwazyjnego raka szyjki macicy. Taki wybór punktu końcowego jest istotny, bo ogranicza ryzyko „szumu diagnostycznego” wynikającego z interpretacji cytologii czy przejściowych, niskiego stopnia zmian, a zarazem odnosi się do stanów, które w praktyce generują największe obciążenie diagnostyczno-terapeutyczne.

Efekt stadny w przypadku HPV jest koncepcyjnie bardziej złożony niż przy chorobach szerzących się drogą kropelkową, ponieważ transmisja HPV jest silnie zależna od sieci kontaktów seksualnych, wzorców zachowań, struktury kohort oraz dynamiki skriningu. Dlatego właśnie wartościowe są analizy oparte o rzeczywiste dane populacyjne, które pozwalają nie tylko symulować, ale i zmierzyć pośrednie efekty szczepień w realnym systemie ochrony zdrowia.

Cel badania: wykryć i opisać efekt stadny w punktach końcowych o znaczeniu klinicznym

Autorzy postawili jasny cel: ocenić, czy i w jakim stopniu częstość HSIL+ spada wśród kobiet niezaszczepionych, w zależności od tego, na jaką kohortę urodzeniową (a więc pośrednio: na jaką strategię szczepień i jaki poziom wyszczepienia w populacji) przypada ich okres dojrzewania i wejścia w wiek ryzyka.

Zamiast koncentrować się na wirusologicznym punkcie końcowym (np. częstości HPV 16/18 w testach przesiewowych), autorzy wybrali klinicznie „cięższy” punkt końcowy – HSIL+ – co jest szczególnie cenne dla decydentów i klinicystów, bo przekłada się bezpośrednio na liczbę kolposkopii, biopsji, konizacji oraz na ryzyko nowotworu inwazyjnego.

Projekt badania: rejestry krajowe i naturalny eksperyment strategii szczepień w Szwecji

Badanie miało charakter ogólnokrajowej, retrospektywnej kohorty rejestrowej. Włączono 857 168 dziewcząt i kobiet urodzonych w latach 1985–2000, które na wejściu do obserwacji (od 1 stycznia 2006 lub od 10. urodzin – zależnie co później) nie miały rozpoznania HSIL+ i nie były zaszczepione przeciw HPV. Następnie obserwowano je do pierwszego z następujących zdarzeń: podania pierwszej dawki HPV (cenzorowanie), rozpoznania HSIL+, emigracji, zgonu, ukończenia 35 lat lub końca okresu badania (31 grudnia 2022).

Kluczową „ekspozycją” były kohorty urodzeniowe odpowiadające różnym programom i różnemu poziomowi wyszczepienia:

• 1985–1988: kohorta referencyjna, w której szczepienia miały głównie charakter oportunistyczny (samopłatny, niska dostępność i niskie pokrycie).
• 1989–1992: kohorta programu szczepień subsydiowanych.
• 1993–1998: kohorta programu catch-up (bezpłatne szczepienia u starszych nastolatek/młodych kobiet).
• 1999–2000: kohorta programu szkolnego, z najwyższym odsetkiem zaszczepionych.

To zestawienie tworzy w praktyce naturalny eksperyment populacyjny: ten sam kraj, podobne rejestry, podobna infrastruktura medyczna, a różna strategia i poziom wyszczepienia „na osi czasu”.

Źródła danych i jakość informacji o szczepieniach oraz punktach końcowych

Jednym z najmocniejszych elementów badania była integracja wielu rejestrów:

• Dane o populacji, migracjach i zgonach pochodziły z rejestru ludności (Swedish Total Population Register).
• Informacje o szczepieniach HPV pochodziły z kilku źródeł, w tym rejestru szczepień HPV oraz rejestrów dotyczących leków i szczepień dzieci (co miało minimalizować problem braków wynikających np. z niepowiązanych rekordów).
• Rozpoznania HSIL+ wyciągnięto ze Swedish National Cervical Screening Registry, co zapewniało wysoką kompletność danych przesiewowych i histopatologicznych.
• Uwzględniono też wybrane zmienne socjoekonomiczne i rodzinne (np. kraj urodzenia matki, edukację i dochody rodziców, historię HSIL+ u matki) – istotne, bo wpływają zarówno na ryzyko zakażenia/choroby, jak i na zachowania zdrowotne (w tym uczestnictwo w skriningu).

Warto podkreślić, że autorzy analizowali wyłącznie „czas niezaszczepiony” (person-time) – osoby zaszczepione były cenzorowane w momencie przyjęcia pierwszej dawki. To ważne metodologicznie: dzięki temu obserwowany spadek HSIL+ w młodszych kohortach nie jest bezpośrednim efektem szczepienia u analizowanej osoby, lecz ma odzwierciedlać zmianę ryzyka ekspozycji w populacji (czyli efekt stadny).

Analiza statystyczna: dlaczego wiek ma krytyczne znaczenie

Częstość HSIL+ silnie zależy od wieku (oraz od intensywności skriningu w danym wieku). Dlatego autorzy zastosowali regresję Poissona z wiekiem jako skalą czasu oraz dodatkowo porównali modele:

• model z efektem stałym w czasie (age-constant IRR),
• oraz model z efektem zmiennym z wiekiem (age-varying IRR), w którym zależność od wieku modelowano za pomocą spline’ów.

Porównanie modeli wskazało, że podejście dopuszczające zmianę efektu kohorty wraz z wiekiem lepiej opisuje dane, co jest logiczne klinicznie: wczesne lata życia seksualnego, wejście do programu skriningowego oraz zmiany w technologii skriningu (np. przejście na testy HPV w niektórych okresach) mogą „falować” wykrywalność i częstość rozpoznań.

Wyniki: twarde liczby, które pokazują pośrednią ochronę

W okresie 2006–2022 badana populacja wniosła łącznie 9 476 610 osobolat obserwacji ryzyka, a zidentyfikowano 42 274 przypadki HSIL+. Ogólna zapadalność wyniosła 4,46/1000 osobolat (dla całej analizowanej puli „niezaszczepionych na starcie”, przy cenzorowaniu w momencie szczepienia).

Najbardziej czytelny sygnał efektu stadnego dotyczył kohorty najmłodszej – objętej programem szkolnym:

• Dla wieku 23 lat (wiek graniczny, bo jest to również wiek wejścia do zorganizowanego skriningu w Szwecji w badanym okresie), w porównaniu z kohortą referencyjną 1985–88, współczynnik IRR HSIL+ wyniósł 0,53 (z przedziałem ufności wskazującym na istotną redukcję ryzyka) dla kohorty 1999–2000. Innymi słowy: u niezaszczepionych kobiet z kohorty szkolnej częstość HSIL+ była około o połowę niższa niż u niezaszczepionych z kohorty oportunistycznej.

W przypadku starszych kohort sytuacja była bardziej złożona i dynamiczna:

• Kohorta 1989–92 (szczepienia subsydiowane, niższe pokrycie niż w programie szkolnym) miała w pewnych punktach wieku wyższe IRR w porównaniu z kohortą referencyjną, a następnie IRR z czasem malał.
• Kohorta 1993–98 (catch-up, umiarkowane pokrycie) wykazywała przejściowe wzrosty IRR około wieku zgodnego z interwałami skriningu, a potem trend spadkowy.

Ten obraz jest spójny z tezą autorów, że efekt stadny nie musi być natychmiastowy, a jego obserwowana wielkość może być modulowana przez: moment szczepienia (wczesny vs późny), poziom pokrycia w populacji, a także przez zmiany w skriningu (częstość i czułość testów).

Interpretacja kliniczna: co naprawdę oznacza „mniej HSIL+ u niezaszczepionych”?

Jeśli w kohorcie, w której większość dziewcząt została zaszczepiona w wieku szkolnym, obserwujemy u niezaszczepionych rówieśniczek wyraźnie mniej HSIL+, to najbardziej racjonalne wyjaśnienie epidemiologiczne brzmi: spadła intensywność krążenia onkogennych typów HPV w sieci kontaktów, czyli zmniejszyło się prawdopodobieństwo ekspozycji prowadzącej do infekcji przetrwałej, a następnie do zmian przednowotworowych.

Z perspektywy praktyki klinicznej i organizacji opieki oznacza to, że masowe szczepienia mogą:

• zmniejszać liczbę dodatnich wyników testów skriningowych i liczbę procedur diagnostycznych,
• redukować obciążenie poradni kolposkopowych,
• potencjalnie obniżać częstość leczenia zmian przedinwazyjnych, a w dalszej perspektywie – zachorowalność na raka szyjki macicy.

Oczywiście, na tym etapie – co autorzy uczciwie podkreślają – najmłodsza kohorta ma krótszą obserwację i dopiero wchodzi w wiek, w którym „ujawnia się” pełny ciężar punktów końcowych skriningowych, dlatego nie należy nadinterpretować skali długoterminowych konsekwencji bez dalszego follow-up.

Dlaczego program szkolny działa lepiej niż strategie oportunistyczne i catch-up?

Wynik badania wspiera dość konsekwentną koncepcję zdrowia publicznego: największe korzyści populacyjne przynosi szczepienie przed inicjacją seksualną, przy możliwie wysokim pokryciu, najlepiej osiąganym przez programy populacyjne, a nie rozwiązania oparte o samodzielną decyzję i samodzielne finansowanie.

Programy oportunistyczne i catch-up mają kilka ograniczeń:

• Zaszczepienie w późniejszym wieku może oznaczać, że część osób była już eksponowana na HPV, co zmniejsza maksymalny potencjał prewencyjny.
• Pokrycie jest zwykle nierównomierne społecznie (różnice w dostępie, wiedzy, postawach), co tworzy „kieszenie” niskiego wyszczepienia i osłabia efekt stadny.
• Sam program catch-up, nawet jeśli formalnie bezpłatny, może mieć niższą „sprawność wdrożeniową” niż program szkolny (logistyka, dotarcie, zgoda, kontynuacja dawek).

W badaniu szwedzkim najwyższy sygnał pośredniej ochrony pojawia się właśnie tam, gdzie wyszczepienie w kohorcie było najwyższe – w grupie objętej szczepieniami szkolnymi.

Ograniczenia: co może zaniżać lub zawyżać obserwowany efekt?

Autorzy wskazują ograniczenia typowe dla badań rejestrowych w epidemiologii HPV:

• Brak szczegółowych danych o zachowaniach seksualnych (liczbie partnerów, strukturze kontaktów, wieku inicjacji), które są ważnymi czynnikami transmisji HPV.
• Możliwy wpływ zmian w skriningu (np. przejście na testy HPV, różna frekwencja w badaniach przesiewowych), które mogą zmieniać wykrywalność HSIL+ niezależnie od rzeczywistej częstości choroby.
• Ryzyko drobnej błędnej klasyfikacji statusu szczepienia, wynikające z historycznych ubytków w jednym z rejestrów i konieczności łączenia źródeł.

W praktyce część tych czynników może działać w przeciwnych kierunkach: bardziej czuły skrining w nowszych kohortach mógłby zwiększać wykrywalność HSIL+ (a więc maskować efekt stadny), natomiast spadek ryzykownych zachowań seksualnych mógłby sztucznie wzmacniać obserwowaną redukcję. Autorzy próbują ograniczać te problemy przez dobór kohorty referencyjnej i uwzględnienie zmiennych socjoekonomicznych jako przybliżeń zachowań zdrowotnych i dostępu do systemu.

Znaczenie dla praktyki i polityki zdrowotnej

Najbardziej praktyczny wniosek z badania jest następujący: wysokie pokrycie szczepieniami HPV może zmniejszać obciążenie HSIL+ także wśród osób niezaszczepionych, ale taki efekt jest najlepiej widoczny przy programach o wysokiej wyszczepialności (w tej analizie – szkolnych).

Dla systemów ochrony zdrowia oznacza to argument nie tylko „indywidualny” (ochrona konkretnej osoby), ale też „populacyjny”:

• zwiększanie wyszczepienia może przynosić korzyści również grupom, które z różnych powodów nie zostały zaszczepione,
• utrzymywanie wysokiego pokrycia jest ważne dla stabilności efektu (spadek wyszczepienia może prowadzić do powrotu intensywniejszej transmisji),
• w perspektywie wieloletniej może powstać przestrzeń do optymalizacji skriningu w kohortach o bardzo niskim ryzyku (choć to wymaga ostrożności, długiej obserwacji i osobnych analiz).

Praca zespołu z Karolinska Institutet i współpracujących ośrodków dostarcza rzadkiego, wartościowego dowodu populacyjnego na to, że efekt stadny szczepień przeciw HPV może być obserwowalny na poziomie klinicznie istotnych punktów końcowych (HSIL+) u niezaszczepionych kobiet. Najsilniejszy sygnał pośredniej ochrony pojawia się w kohorcie objętej programem szkolnym, gdzie wyszczepienie jest najwyższe. Wynik ten wzmacnia argumenty za konsekwentnym utrzymywaniem i rozwijaniem programów szczepień o wysokim pokryciu, jako narzędzia redukcji obciążenia chorobami HPV-zależnymi w całej populacji.

Źródło: The Lancet Public Health, Herd effect of human papillomavirus vaccination on incidence of high-grade cervical lesions: a population-based cohort study in Sweden
DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-2667(25)00297-X