Raport: Różyczka – stary wirus, nowe zagrożenia

Kompleksowy przegląd wirusologii, patogenezy, epidemiologii i aktualnych wyzwań klinicznych związanych z zakażeniem wirusem różyczki, ze szczególnym uwzględnieniem zespołu różyczki wrodzonej oraz zagrożeń wynikających ze spadku pokrycia szczepieniami.

Różyczka (łac. rubella, ang. German measles / three-day measles) jest ostrą chorobą wirusową wywoływaną przez wirusa różyczki (rubella virus). U dzieci i większości dorosłych zakażenie ma zwykle przebieg łagodny albo bezobjawowy, jednak rzeczywiste znaczenie zdrowotne tej choroby wynika przede wszystkim z jej działania teratogennego. Zakażenie ciężarnej, zwłaszcza we wczesnym okresie ciąży, może prowadzić do poronienia, obumarcia płodu, martwego urodzenia albo do zespołu różyczki wrodzonej (Congenital Rubella Syndrome, CRS), będącego jedną z najważniejszych przyczyn wad wrodzonych, którym można skutecznie zapobiegać poprzez szczepienia [1, 15, 22, 23, 51].

Historia poznania różyczki zajmuje szczególne miejsce w dziejach nowoczesnej medycyny, ponieważ to właśnie ta choroba stała się jednym z pierwszych jednoznacznie rozpoznanych przykładów zakażenia wirusowego o udowodnionym potencjale teratogennym. W 1941 roku australijski okulista Norman McAlister Gregg opisał zależność między zachorowaniem matki na różyczkę we wczesnej ciąży a występowaniem wrodzonej zaćmy u noworodków [2]. Obserwacja ta zapoczątkowała nowy sposób myślenia o wpływie zakażeń na rozwój płodu i wywarła ogromny wpływ na rozwój perinatologii, neonatologii oraz epidemiologii chorób zakaźnych [2, 22, 23].

Sam wirus różyczki wyizolowano dopiero ponad dwie dekady później, w 1962 roku, niezależnie w dwóch laboratoriach: przez Paula D. Parkmana i współpracowników oraz przez Thomasa H. Wellera i Franklina A. Nevę [3]. Wprowadzenie skutecznej szczepionki zawierającej żywy, atenuowany szczep RA 27/3 doprowadziło następnie do zasadniczej zmiany epidemiologii choroby. Rozwój szczepień przeciw różyczce, a później szerokie wykorzystanie preparatów skojarzonych MMR, umożliwiły gwałtowne ograniczenie liczby zachorowań i przypadków CRS w wielu regionach świata [4, 19, 32, 37].

Skuteczność programów immunizacji najlepiej ilustruje fakt, że Region Ameryk WHO został w 2015 roku uznany za pierwszy region świata, w którym wyeliminowano endemiczną transmisję różyczki [5]. W Regionie Europejskim WHO również odnotowano bardzo duży postęp, ale sytuacja nie jest całkowicie jednorodna. Zgodnie z ustaleniami European Regional Verification Commission, do końca 2023 roku zweryfikowaną eliminację endemicznej transmisji różyczki uzyskano w 50 państwach członkowskich regionu, co oznacza znaczący sukces, ale nie pełne i trwałe zamknięcie problemu w całej Europie [13, 30, 50].

W ostatnich latach coraz wyraźniej widać jednak, że osiągnięcia te nie są nieodwracalne. Pandemia COVID-19 doprowadziła do zaburzeń funkcjonowania rutynowych programów szczepień na świecie, a luki odporności populacyjnej powstałe w tym okresie nadal nie zostały całkowicie wyrównane. Według aktualnych danych WHO globalne pokrycie pierwszą dawką szczepionki zawierającej komponent przeciw różyczce osiągnęło 73% w 2024 roku, a szczepionkę przeciw różyczce wprowadzono do programów szczepień w 178 państwach członkowskich. Mimo poprawy po pandemicznych zakłóceniach sytuacja pozostaje nierównomierna między regionami i państwami [52]. Równocześnie utrzymują się problemy związane z wahaniem wobec szczepień, dezinformacją zdrowotną oraz spadkiem zaufania do instytucji zdrowia publicznego, co może sprzyjać reemergencji chorób, które w wielu krajach były już bliskie eliminacji [7, 45].

Niniejszy artykuł przedstawia kompleksowy przegląd współczesnej wiedzy na temat wirusa różyczki, patogenezy zakażenia, obrazu klinicznego choroby nabytej, znaczenia zakażenia w ciąży, diagnostyki laboratoryjnej, epidemiologii oraz wyzwań związanych z utrzymaniem wysokiego poziomu zaszczepienia. Szczególną uwagę poświęcono problemowi ponownego narastania ryzyka zachorowań w populacjach, w których utrzymują się luki odpornościowe lub maleje akceptacja dla szczepień ochronnych [1, 19, 20, 32, 51, 52].

Wirusologia różyczki

W aktualnej taksonomii ICTV wirus różyczki należy do rodzaju Rubivirus w obrębie rodziny Matonaviridae. Historycznie był klasyfikowany w rodzinie Togaviridae, jednak obecna klasyfikacja odzwierciedla istotne różnice filogenetyczne i biologiczne między wirusem różyczki a alfawirusami. W praktyce klinicznej i epidemiologicznej najważniejsze pozostaje to, że rubella virus pozostaje jedynym klasycznym ludzkim patogenem o tak dużym znaczeniu klinicznym w tej grupie [8, 49].

Wirus różyczki jest osłonkowym wirusem RNA o dodatniej polarności. Wirion ma zwykle średnicę około 60–70 nm, zawiera genom o długości około 9,8 kb oraz trzy główne białka strukturalne: białko kapsydowe C oraz dwie glikoproteiny osłonkowe, E1 i E2. Białko E1 jest głównym antygenem powierzchniowym i odgrywa kluczową rolę w procesie fuzji błon; białka E1 i E2 tworzą heterodimery obecne na powierzchni wirionu. Genom zawiera dwa główne regiony kodujące: część 5’ odpowiada za białka niestrukturalne replikazy, a część 3’ koduje białka strukturalne syntetyzowane z subgenomowego RNA [9, 10, 11].

Replikacja wirusa zachodzi w cytoplazmie komórki gospodarza. Po zakażeniu dochodzi do syntezy białek niestrukturalnych, następnie do powielania materiału genetycznego i wytwarzania subgenomowego RNA dla białek strukturalnych. Składanie cząstek wirusowych wiąże się głównie z aparatem Golgiego, choć szczegóły procesu mogą zależeć od typu zakażonej komórki. Opis molekularny przyłączania do komórki należy formułować ostrożnie: wiadomo, że E1 i E2 uczestniczą w przyłączaniu i wnikaniu wirusa, ale receptor komórkowy nie został definitywnie ustalony [10, 11].

Z punktu widzenia profilaktyki fundamentalne znaczenie ma fakt, że wirus różyczki wykazuje tylko jeden serotyp. Oznacza to, że zmienność genetyczna nie przekłada się na istotną ucieczkę antygenową wobec odporności poszczepiennej. W nadzorze molekularnym wyróżnia się dwa klady i 13 genotypów, a genotypowanie pozostaje ważnym narzędziem śledzenia transmisji, dokumentowania importów i potwierdzania eliminacji transmisji endemicznej. Jednocześnie dane molekularne dla różyczki są znacznie skromniejsze niż dla odry, ponieważ materiał do sekwencjonowania jest pozyskiwany rzadziej [12, 13, 35, 49].

Wirus jest relatywnie wrażliwy na czynniki środowiskowe. Inaktywują go ciepło, promieniowanie UV oraz powszechnie stosowane środki dezynfekcyjne, takie jak 1% podchloryn sodu czy 70% etanol. Ta ograniczona trwałość poza organizmem tłumaczy, dlaczego do skutecznej transmisji zwykle konieczny jest bliski kontakt i dlaczego różyczka nie szerzy się tak efektywnie jak odra [9, 10, 20].

Patogeneza zakażenia

Zakażenie wirusem różyczki następuje drogą kropelkową poprzez wdychanie aerozolu zawierającego cząsteczki wirusa wydalane z dróg oddechowych osoby zakażonej. Bramą wejścia jest nabłonek błony śluzowej górnych dróg oddechowych oraz spojówki. Początkowo wirus namnaża się w komórkach nabłonka dróg oddechowych oraz w regionalnych węzłach chłonnych szyjnych i potylicznych, co klinicznie objawia się charakterystyczną limfadenopatią, stanowiącą często najwcześniejszy objaw choroby [14].

Po okresie namnażania w węzłach chłonnych następuje pierwsza, przejściowa wiremia (ok. 7.–9. dnia po zakażeniu), podczas której wirus rozprzestrzenia się drogą krwi do narządów wewnętrznych, w tym do śledziony, wątroby i innych tkanek limfatycznych. Następnie dochodzi do drugiej, bardziej nasilonej wiremii (ok. 10.–17. dnia), która zbiega się z pojawieniem się objawów klinicznych i jest odpowiedzialna za rozsiew wirusa do skóry (wysypka) oraz innych narządów. Okres inkubacji wynosi przeciętnie 14–21 dni (średnio 16–18 dni) [14, 15].

Okres zakaźności chorego rozpoczyna się około 7 dni przed pojawieniem się wysypki i trwa do 7–10 dni po jej wystąpieniu. Szczytowe wydalanie wirusa z wydzieliną z nosogardzieli przypada na okres od kilku dni przed do kilku dni po pojawieniu się wysypki, co ma istotne implikacje epidemiologiczne – pacjent jest najbardziej zakaźny jeszcze przed rozpoznaniem klinicznym choroby. Wirus może być również wydalany z moczem, a u kobiet zakażonych w ciąży – obecny we krwi pępowinowej i tkankach płodu [14].

Mechanizm powstawania wysypki różyczkowej jest złożony i obejmuje zarówno bezpośrednie działanie cytopatyczne wirusa na komórki śródbłonka naczyń skórnych, jak i zjawiska immunopatologiczne związane z odkładaniem się kompleksów immunologicznych w ścianach drobnych naczyń krwionośnych skóry. Przemawia za tym fakt, że wysypka pojawia się w momencie serokonwersji, tj. gdy zaczynają pojawiać się swoiste przeciwciała [15].

Odpowiedź immunologiczna na zakażenie wirusem różyczki obejmuje zarówno mechanizmy odporności wrodzonej, jak i nabytej. W pierwszych dniach zakażenia dochodzi do aktywacji komórek NK (natural killer) oraz produkcji interferonów typu I (IFN-α, IFN-β), które ograniczają namnażanie wirusa. Odpowiedź humoralna jest kluczowa dla eliminacji wirusa i ochrony przed reinfekcją. Swoiste przeciwciała klasy IgM pojawiają się w surowicy w ciągu 1–3 dni od wystąpienia wysypki, osiągają szczyt stężenia po 7–10 dniach i zanikają po 6–8 tygodniach, choć niekiedy mogą być wykrywane przez kilka miesięcy. Przeciwciała klasy IgG pojawiają się nieco później niż IgM, jednak utrzymują się przez wiele lat, prawdopodobnie przez całe życie, zapewniając trwałą odporność [15, 16].

Odpowiedź komórkowa, mediowana przez limfocyty T cytotoksyczne (CD8+) i pomocnicze (CD4+), odgrywa równie istotną rolę w kontroli zakażenia. Limfocyty T rozpoznają epitopy białek wirusowych, przede wszystkim białek E1 i C, i uczestniczą w eliminacji komórek zakażonych wirusem. Trwała odporność poszczepionkowa koreluje nie tylko z obecnością przeciwciał neutralizujących, ale również z utrzymywaniem się swoistej pamięci immunologicznej w populacji limfocytów T [16]. Warto podkreślić, że po naturalnym zakażeniu wirusem różyczki odporność jest zazwyczaj trwała i dożywotnia, natomiast po szczepieniu, choć skuteczna, może z czasem ulegać osłabieniu u niewielkiego odsetka osób, co tłumaczy sporadyczne przypadki zakażeń u osób wcześniej szczepionych (tzw. zakażenia przełomowe) [17].

Zagadnienie reinfekcji wirusem różyczki u osób z wcześniej nabytą odpornością wymaga osobnego omówienia. Reinfekcje są z reguły bezobjawowe lub skąpoobjawowe i manifestują się przede wszystkim istotnym wzrostem miana swoistych IgG przy jednoczesnym krótkotrwałym pojawieniu się IgM o niskim mianie. W przypadku reinfekcji awidność przeciwciał IgG jest zwykle wysoka, co pozwala na odróżnienie od pierwotnego zakażenia. Kluczowe jest to, że reinfekcja u kobiety ciężarnej niesie znacznie mniejsze ryzyko CRS niż zakażenie pierwotne – ryzyko uszkodzenia płodu przy reinfekcji szacowane jest na mniej niż 5%, podczas gdy przy zakażeniu pierwotnym w I trymestrze przekracza 80%. Niemniej reinfekcje u ciężarnych prowadzące do CRS, choć rzadkie, zostały udokumentowane w literaturze, co podkreśla, że żadna odporność nie zapewnia absolutnej ochrony płodu [15, 22, 23, 36].

Interesującym aspektem patogenezy różyczki jest zdolność wirusa do wywoływania przetrwałego zakażenia, szczególnie w kontekście zakażenia wrodzonego. W odróżnieniu od większości zakażeń nabytych, gdzie wirus jest skutecznie eliminowany przez układ odpornościowy, u płodów i noworodków z CRS dochodzi do chronicznej infekcji, w której wirus może być izolowany z różnych tkanek i wydzielin przez wiele miesięcy po urodzeniu. Mechanizm przetrwałego zakażenia wiąże się z niedojrzałością mechanizmów odpowiedzi immunologicznej płodu, zwłaszcza odpowiedzi interferonowej i cytotoksyczności limfocytów T, a także z indukcją tolerancji immunologicznej wobec antygenów wirusowych prezentowanych we wczesnym okresie rozwoju ontogenetycznego [15, 22, 23, 33].

Obraz kliniczny różyczki nabytej

Przebieg kliniczny różyczki nabytej (postnatally acquired rubella) jest zazwyczaj łagodny, a u znacznej części zakażonych – zwłaszcza u dzieci – może przebiegać bezobjawowo lub skąpoobjawowo. Szacuje się, że od 25% do nawet 50% zakażeń wirusem różyczki ma charakter subkliniczny [14, 18]. Ta cecha wirusa ma istotne znaczenie epidemiologiczne, ponieważ osoby z bezobjawowym zakażeniem mogą nieświadomie stanowić źródło transmisji wirusa, w tym – co szczególnie groźne – zakażenia kobiet ciężarnych.

W przypadkach objawowych przebieg choroby rozpoczyna się od niecharakterystycznych objawów prodromalnych, które u dzieci są zwykle dyskretne lub nieobecne, natomiast u dorosłych mogą być bardziej nasilone. Do objawów prodromalnych należą: niska gorączka (37,2–38,5°C), złe samopoczucie, bóle głowy, nieżyt nosa, łagodne zapalenie spojówek, ból gardła oraz utrata apetytu. Objawy te mogą występować 1–5 dni przed pojawieniem się wysypki [14].

Najbardziej charakterystycznym objawem fizykalnym jest uogólniona limfadenopatia, która pojawia się zazwyczaj 5–10 dni przed wysypką i może utrzymywać się przez kilka tygodni po jej ustąpieniu. Powiększeniu ulegają przede wszystkim węzły chłonne zauszne (retroaurikularne), szyjne tylne (posterior cervical) oraz potyliczne (suboccipital), co stanowi cechę wysoce sugestywną dla rozpoznania różyczki, odróżniającą ją od innych chorób wysypkowych [14, 18].

Wysypka różyczkowa ma charakter plamisto-grudkowy (makulopapularny), jest drobna, różowa, niezlewająca się, i pojawia się najpierw na twarzy, skąd w ciągu 24 godzin rozprzestrzenia się w kierunku kranio-kaudalnym na tułów i kończyny. Wysypka na twarzy zwykle zanika, gdy pojawia się na tułowiu. Całkowity czas trwania wysypki wynosi przeciętnie 3 dni (stąd historyczna nazwa „odra trzydniowa”), choć może wahać się od 1 do 5 dni. U niektórych pacjentów obserwuje się współwystępujący rumień podniebienia (plamy Forcheimera) – petechie na podniebieniu miękkim – choć objaw ten nie jest patognomoniczny dla różyczki [18].

Przebieg różyczki u dorosłych jest na ogół cięższy niż u dzieci. Objawy ogólne są bardziej nasilone, gorączka wyższa, a ryzyko powikłań wyraźnie większe. Najczęstszym powikłaniem u dorosłych, zwłaszcza u kobiet, jest artropatia różyczkowa, obejmująca bóle stawów (artralgia) lub pełnoobjawowe zapalenie stawów (arthritis). Artropatia występuje u 60–70% dorosłych kobiet z różyczką i dotyczy najczęściej drobnych stawów rąk, nadgarstków i kolan. Objawy stawowe pojawiają się zwykle w ciągu tygodnia od wystąpienia wysypki i ustępują w ciągu kilku tygodni, choć u niektórych pacjentów mogą nawracać przez miesiące lub – rzadko – przechodzić w postać przewlekłą [14, 19].

Do rzadszych, lecz klinicznie istotnych powikłań różyczki nabytej należy małopłytkowość (trombocytopenia), obserwowana szacunkowo u około 1 na 3000 zakażonych. Powikłanie to ma zwykle charakter immunologiczny i manifestuje się objawami skazy krwotocznej, takimi jak wybroczyny skórne, krwawienia z błon śluzowych czy łatwe powstawanie siniaków. W większości przypadków przebieg jest samoograniczający się, jednak u części pacjentów konieczna może być hospitalizacja oraz leczenie wspomagające, zwłaszcza w przypadku istotnego spadku liczby płytek krwi.

Najpoważniejszym powikłaniem neurologicznym różyczki jest zapalenie mózgu (encephalitis), które występuje rzadko – z częstością ocenianą na około 1 przypadek na 5000–6000 zachorowań. Objawy mogą obejmować zaburzenia świadomości, drgawki, objawy ogniskowe ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz cechy zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. W porównaniu z zapaleniem mózgu w przebiegu odry przebieg zapalenia mózgu w różyczce jest zwykle łagodniejszy, a śmiertelność oceniana jest jako znacznie niższa niż w odrze. Mimo to choroba może prowadzić do poważnych następstw neurologicznych, w tym utrzymujących się zaburzeń poznawczych, padaczki czy trwałych ubytków neurologicznych u części pacjentów, którzy przeżyją ostrą fazę choroby [18, 20].

Do innych rzadkich powikłań różyczki nabytej zalicza się między innymi zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie jąder, zapalenie mięśnia sercowego oraz zespół Guillaina-Barrégo, które opisywano sporadycznie w przebiegu zakażenia wirusem różyczki. W większości przypadków powikłania te mają charakter incydentalny, jednak ich występowanie podkreśla, że nawet choroba uznawana za stosunkowo łagodną może prowadzić do poważnych konsekwencji klinicznych.

Szczególną grupą ryzyka ciężkiego przebiegu różyczki są osoby z pierwotnymi lub wtórnymi niedoborami odporności. U pacjentów z upośledzoną odpornością komórkową zakażenie wirusem różyczki może mieć przebieg przewlekły, z długotrwałym wydalaniem wirusa i nawracającymi objawami skórnymi lub stawowymi [20].

Diagnostyka różnicowa różyczki nabytej obejmuje szereg chorób przebiegających z wysypką plamisto-grudkową. Najistotniejsze jednostki, które należy uwzględnić, to: odra (morbilli), rumień zakaźny (erythema infectiosum, zakażenie parwowirusem B19), nagłe wysypkowe niemowląt (exanthema subitum, zakażenie HHV-6), mononukleoza zakaźna (zakażenie EBV, zwłaszcza z towarzyszącą wysypką po ampicylinie), zakażenia enterowirusowe (ECHO, Coxsackie), reakcje polekowe, a także – w kontekście epidemiologicznym – dengę, chikungunya i zakażenie wirusem Zika. Rozróżnienie kliniczne jest często trudne lub wręcz niemożliwe, co podkreśla konieczność laboratoryjnego potwierdzenia rozpoznania, szczególnie u kobiet ciężarnych oraz w kontekście nadzoru epidemiologicznego dążącego do eliminacji [14, 34]. Godny podkreślenia jest fakt, że w erze niskiej zapadalności na różyczkę wartość predykcyjna dodatnia rozpoznania klinicznego (bez laboratoryjnego potwierdzenia) jest niska – liczne badania wykazały, że jedynie 50% lub mniej klinicznie rozpoznanych przypadków różyczki potwierdza się laboratoryjnie.

Z perspektywy lekarza praktyka istotne jest również rozpoznanie różyczki w kontekście diagnostyki gorączki z wysypką u dorosłych podróżujących. W erze globalizacji i rosnącej mobilności międzynarodowej pacjent z wysypką plamisto-grudkową i gorączką może prezentować zarówno różyczkę nabytą w regionie endemicznym, jak i tropikalną chorobę egzantematyczną. Dokładny wywiad epidemiologiczny obejmujący historię podróży, kontakty z osobami chorymi, status szczepień oraz datę ostatniej miesiączki u kobiet w wieku rozrodczym stanowi podstawę racjonalnego ukierunkowania diagnostyki laboratoryjnej [14, 18].

Zespół różyczki wrodzonej (CRS)

Zespół różyczki wrodzonej (Congenital Rubella Syndrome, CRS) stanowi najpoważniejszą konsekwencję zakażenia wirusem różyczki i jest głównym powodem, dla którego eliminacja tego wirusa pozostaje priorytetem zdrowia publicznego na świecie. CRS rozwija się w następstwie pierwotnego zakażenia matki wirusem różyczki podczas ciąży, przy czym ryzyko transmisji wertykalnej i ciężkość wad wrodzonych są silnie zależne od wieku ciążowego w momencie zakażenia [1, 21].

Ryzyko zakażenia płodu i rozwoju CRS jest najwyższe w pierwszym trymestrze ciąży i wynosi ponad 80% przy zakażeniu matki w pierwszych 12 tygodniach ciąży. W 13.–16. tygodniu ryzyko CRS wynosi 10–20%, natomiast po 20. tygodniu ciąży ryzyko wad wrodzonych jest bardzo niskie, choć zakażenie płodu może nadal wystąpić [1, 21].
Patogeneza CRS jest złożona i wieloczynnikowa. Wirus różyczki przenika barierę łożyskową drogą hematogenną podczas wiremii matczynej i infekuje tkanki płodu. W odróżnieniu od dojrzałego układu immunologicznego, który skutecznie eliminuje wirusa, niedojrzały układ odpornościowy płodu nie jest w stanie opanować zakażenia, co prowadzi do przetrwałej, przewlekłej infekcji trwającej przez całą ciążę i niekiedy przez wiele miesięcy po urodzeniu. Noworodki z CRS mogą wydalać wirusa z wydzieliną z nosogardzieli i z moczem przez okres do 12 miesięcy, a niekiedy nawet dłużej, stanowiąc potencjalne źródło zakażenia dla osób podatnych [21, 22].

Mechanizmy teratogenne wirusa różyczki obejmują kilka powiązanych procesów. Po pierwsze, wirus hamuje podział komórkowy (mitoza) w krytycznych fazach organogenezy, co prowadzi do zmniejszenia ogólnej liczby komórek w rozwijających się narządach. Po drugie, wirus indukuje apoptozę (programowaną śmierć komórki) w określonych populacjach komórkowych. Po trzecie, zakażenie wirusowe powoduje uszkodzenie śródbłonka naczyń krwionośnych płodu, prowadząc do zaburzeń perfuzji narządowej i wtórnej martwicy niedokrwiennej tkanek [21, 23].

Klasyczny obraz CRS opisany przez Gregga, znany jako „triada Gregga”, obejmuje trzy główne wady: głuchotę czuciowo-nerwową (sensorineural hearing loss), zaćmę wrodzoną (congenital cataract) oraz wady serca, najczęściej przetrwały przewód tętniczy (patent ductus arteriosus, PDA) i/lub zwężenie tętnicy płucnej (pulmonary artery stenosis) [2, 21]. W rzeczywistości spektrum manifestacji CRS jest znacznie szersze i obejmuje niemal każdy układ narządowy.

Wady narządu słuchu

Głuchota czuciowo-nerwowa jest najczęstszą pojedynczą manifestacją CRS, występującą u 60–75% dzieci z tym zespołem, i może stanowić jedyną wadę w przypadku zakażenia matki po 12. tygodniu ciąży. Uszkodzenie dotyczy struktur ucha wewnętrznego (narządu Cortiego) i może być jedno- lub obustronne, o różnym stopniu nasilenia – od łagodnego niedosłuchu po głęboką głuchotę. Co istotne, utrata słuchu może być nieobecna przy urodzeniu i ujawnić się dopiero w pierwszych miesiącach lub latach życia, co wymaga długoterminowej obserwacji audiologicznej dzieci z podejrzeniem CRS [21, 24].

Wady narządu wzroku

Wady okulistyczne w CRS obejmują zaćmę wrodzoną (jedno- lub obustronną), jaskrę wrodzoną, retinopatię barwnikową typu „soli i pieprzu” (najbardziej charakterystyczny objaw okulistyczny CRS, zazwyczaj niezaburzający widzenia), małoocze (microphthalmia) oraz rogówkę olbrzymią. Zaćma wrodzona różyczkowa wynika z bezpośredniego zakażenia soczewki przez wirusa, który – co unikalne – może przetrwać w soczewce przez wiele lat ze względu na immunologiczne uprzywilejowanie tego narządu [21, 25].

Wady serca

Wrodzone wady serca występują u 40–60% dzieci z CRS zakażonych w pierwszym trymestrze. Najczęstszą wadą jest przetrwały przewód tętniczy (PDA), występujący w izolacji lub w połączeniu ze zwężeniem tętnicy płucnej (obwodowym lub zastawkowym). Inne opisywane wady obejmują ubytki przegrody międzykomorowej (VSD) i międzyprzedsionkowej (ASD), tetralogię Fallota oraz koarktację aorty [21].

Objawy przejściowe okresu noworodkowego

U noworodków z CRS mogą występować liczne objawy przejściowe związane z aktywnym zakażeniem wirusowym, w tym: hepatosplenomegalia, żółtaczka, plamica małopłytkowa (trombocytopenia z charakterystycznymi sinawofioletowymi zmianami skórnymi określanymi jako objaw „blueberry muffin”), niedokrwistość hemolityczna, zapalenie płuc śródmiąższowe oraz zmiany osteolityczne w kościach długich widoczne radiologicznie (opisywane radiologicznie jako objaw „łodygi selera”). Objawy te wiążą się ze znaczną śmiertelnością w okresie noworodkowym i wczesnoniemowlęcym [21, 22].

Zaburzenia neurologiczne

Małogłowie (microcephaly) jest częstym objawem CRS i wiąże się z opóźnieniem rozwoju psychoruchowego oraz niepełnosprawnością intelektualną o różnym stopniu nasilenia. U części dzieci występuje również zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu (meningoencephalitis) w okresie noworodkowym. Szczególnie groźnym odległym następstwem neurologicznym CRS jest postępujące zapalenie mózgu różyczkowe (Progressive Rubella Panencephalitis, PRP) – rzadkie, lecz nieodwracalne powikłanie rozwijające się w drugiej lub trzeciej dekadzie życia, klinicznie przypominające podostre stwardniające zapalenie mózgu (SSPE). PRP charakteryzuje się postępującą deterioracją intelektualną, ataksją, spastycznością i drgawkami, prowadząc nieuchronnie do śmierci [21, 26].

Odległe następstwa CRS

Osoby, które przeżyły CRS, są narażone na rozwój dodatkowych zaburzeń w późniejszym życiu. Do najlepiej udokumentowanych odległych następstw należą: cukrzyca typu 1 (występująca u około 20–40% osób z CRS w okresie dorosłości), zaburzenia czynności tarczycy (niedoczynność lub zapalenie tarczycy), wczesna niedoczynność przysadki oraz zaburzenia zachowania i trudności w uczeniu się [21, 27]. Mechanizm endokrynopatii prawdopodobnie obejmuje przewlekłe zakażenie wirusowe komórek wysp trzustkowych i tarczycy połączone z procesami autoimmunologicznymi wyzwalanymi przez przetrwałą obecność antygenów wirusowych.

Epidemiologia różyczki

Przed wprowadzeniem szczepień różyczka była chorobą powszechnie występującą w dzieciństwie, z epidemiami pojawiającymi się w cyklach co 6–9 lat oraz mniejszymi wzrostami zachorowań co 3–4 lata. Zakażeniu ulegała większość populacji do okresu dojrzewania, co prowadziło do nabycia naturalnej odporności, ale jednocześnie oznaczało, że pewien odsetek kobiet w wieku rozrodczym pozostawał podatny na zakażenie [14, 28].

Epidemia w Australii w latach 1940–1941 umożliwiła Greggowi dokonanie historycznego odkrycia związku różyczki z wadami wrodzonymi. Jednakże to wielka epidemia różyczki w Stanach Zjednoczonych w latach 1964–1965 w pełni uświadomiła światu katastrofalne skutki tej pozornie łagodnej choroby. Podczas tej epidemii zachorowało szacunkowo 12,5 miliona osób, odnotowano około 11 000 poronień i martwych urodzeń, a ponad 20 000 dzieci urodziło się z CRS. Wśród nich 11 600 miało głuchotę, 3580 straciło wzrok, a 1800 miało upośledzenie umysłowe. Koszty ekonomiczne i ludzkie cierpienie związane z tą epidemią stały się głównym impulsem do przyspieszenia prac nad szczepionką [4, 28].

Wprowadzenie szczepień przeciwko różyczce – najpierw w formie szczepionki monowalentnej (1969), a następnie trójwalentnej MMR (1971) – radykalnie zmieniło sytuację epidemiologiczną w krajach, które wdrożyły masowe programy immunizacji. W Stanach Zjednoczonych liczba przypadków różyczki spadła z setek tysięcy rocznie w epoce przedszczepionkowej do zaledwie kilku przypadków rocznie po 2000 roku, a w 2004 roku ogłoszono eliminację endemicznej transmisji różyczki [28, 29].

W regionie europejskim WHO sytuacja epidemiologiczna jest bardziej zróżnicowana. Wiele krajów Europy Zachodniej osiągnęło status eliminacji lub jest bliskie jego osiągnięcia, jednak w niektórych państwach utrzymuje się endemiczna transmisja wirusa lub dochodzi do okresowych ognisk epidemicznych. W Regionie Europejskim WHO po dużych ogniskach z wcześniejszych lat liczba zgłoszeń różyczki wyraźnie spadła, a w latach 2013–2019 zachorowania miały najczęściej charakter przypadków sporadycznych lub niewielkich klastrów, a nie dużych, utrwalonych ognisk. W 2019 roku najwyższą zapadalność odnotowano w Polsce i Ukrainie [30].

Sytuacja epidemiologiczna w Polsce wymaga szczególnej uwagi. Mimo że szczepienia przeciwko różyczce zostały wprowadzone do polskiego kalendarza szczepień ochronnych w 1989 roku (początkowo dla dziewcząt w 13. roku życia), a następnie rozszerzone o szczepienie MMR w 2. roku życia (2004) i dawkę przypominającą w 10. roku życia, pokrycie szczepionkowe w Polsce nie zawsze osiągało rekomendowany poziom 95%. Według danych Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego PZH – Państwowego Instytutu Badawczego (NIZP PZH–PIB), Polska odnotowywała nadal stosunkowo znaczną liczbę zgłoszeń podejrzeń różyczki, choć wiele z nich nie było potwierdzanych laboratoryjnie. Istotnym problemem pozostaje luka immunologiczna wśród mężczyzn urodzonych przed wprowadzeniem powszechnych szczepień MMR, którzy w okresie wcześniejszym nie byli objęci powszechnym programem szczepień, ponieważ selektywnie szczepiono jedynie dziewczęta [31, 32].

Globalnie, WHO szacowała, że w 2019 roku na świecie odnotowano około 49 000 przypadków różyczki, choć rzeczywista liczba jest prawdopodobnie wielokrotnie wyższa ze względu na niedostateczny nadzór i diagnostykę w krajach o niskim dochodzie. Regiony o najwyższej zachorowalności obejmowały Azję Południowo-Wschodnią i Afrykę, gdzie wiele krajów nie włączyło jeszcze szczepionki przeciwko różyczce do swoich narodowych programów szczepień [6, 33].

Należy podkreślić, że nadzór nad różyczką i CRS na poziomie globalnym pozostaje dalece niedoskonały. Wiele krajów o niskim dochodzie nie prowadzi systematycznego nadzoru nad CRS, a przypadki wad wrodzonych wywoływanych przez wirusa różyczki nie są rozpoznawane ani zgłaszane. WHO szacuje, że rocznie na świecie rodzi się ponad 100 000 dzieci z CRS, z czego ogromna większość w krajach rozwijających się Azji i Afryki Subsaharyjskiej [1, 33]. Ta „cicha epidemia” CRS stanowi ogromne obciążenie zdrowotne, społeczne i ekonomiczne, ale ze względu na niedostateczny nadzór pozostaje w dużej mierze niewidoczna w globalnych statystykach zdrowotnych.

Szczególnie pouczające są doświadczenia krajów, które osiągnęły eliminację, ale następnie musiały zmierzyć się z ryzykiem utraty tego statusu. Japonia, która w latach 2012–2013 doświadczyła poważnej epidemii różyczki (ponad 14 000 potwierdzonych przypadków i 45 przypadków CRS), stanowi ostrzegawczy przykład tego, jak szybko wirus może powrócić w populacji o niedostatecznej odporności. Epidemia japońska dotknęła przede wszystkim dorosłych mężczyzn w wieku 20–40 lat, którzy nie byli szczepieni w ramach wcześniejszego programu selektywnego obejmującego jedynie dziewczęta, i doprowadziła do wtórnego zakażenia ciężarnych kobiet [46]. Lekcja płynąca z doświadczenia japońskiego jest szczególnie istotna dla Polski i innych krajów europejskich, w których analogiczna luka immunologiczna wśród dorosłych mężczyzn nadal istnieje.

W kontekście polskim warto zwrócić uwagę na dynamikę pokrycia szczepionkowego MMR w ostatnich latach. Dane NIZP PZH–PIB wskazują na niepokojący trend spadkowy pokrycia drugą dawką MMR, który rozpoczął się jeszcze przed pandemią COVID-19 i pogłębił się w jej trakcie. W 2019 roku pokrycie pierwszą dawką MMR w populacji dwulatków wynosiło w Polsce ok. 93%, co jest wartością poniżej progu 95% rekomendowanego przez WHO. Pandemia COVID-19 doprowadziła do dalszego pogorszenia wskaźników, z wyraźnymi różnicami regionalnymi – w niektórych powiatach pokrycie spadło poniżej 90% [31, 32]. Jednocześnie pojawiły się doniesienia o rosnącej aktywności grup antyszczepionkowych w mediach społecznościowych w Polsce, co może pogłębiać problem wahań szczepionkowych i dalszego spadku immunizacji w nadchodzących latach.

Diagnostyka laboratoryjna

Rozpoznanie różyczki wyłącznie na podstawie obrazu klinicznego ma niską wartość diagnostyczną – wysypka różyczkowa nie jest patognomoniczna i może być mylona z innymi chorobami egzantematycznymi, takimi jak odra, rumień zakaźny (parwowirus B19), zakażenie ludzkim herpeswirusem 6 (HHV-6), enterowirusami lub reakcjami alergicznymi. WHO wymaga laboratoryjnego potwierdzenia każdego podejrzanego przypadku różyczki, zarówno dla celów klinicznych, jak i nadzoru epidemiologicznego [34].

Diagnostyka serologiczna

Podstawową metodą diagnostyki różyczki nabytej jest badanie serologiczne metodą immunoenzymatyczną (ELISA) w kierunku swoistych przeciwciał klasy IgM i IgG. Wykrycie swoistych przeciwciał IgM w surowicy pobranej w ciągu 28 dni od wystąpienia wysypki stanowi laboratoryjne potwierdzenie ostrego zakażenia. Należy jednak pamiętać o ograniczeniach testu IgM: wynik fałszywie dodatni może wystąpić w wyniku poliklonalnej stymulacji limfocytów B (np. w przebiegu zakażenia parwowirusem B19, EBV lub CMV), obecności czynnika reumatoidalnego klasy IgM oraz w przypadku niedawnego szczepienia MMR. Wyniki fałszywie ujemne mogą wynikać z pobrania próbki zbyt wcześnie (przed 5. dniem od wysypki) lub zbyt późno (po 6–8 tygodniach) [34, 35].

Oznaczenie awidności swoistych przeciwciał IgG stanowi cenne narzędzie diagnostyczne w sytuacjach klinicznie niejednoznacznych, zwłaszcza u kobiet ciężarnych, u których wykryto dodatnie IgM. Niska awidność IgG (wskaźnik awidności poniżej 30–40%, w zależności od stosowanego testu) wskazuje na niedawne zakażenie pierwotne (w ciągu ostatnich 2–3 miesięcy), natomiast wysoka awidność (powyżej 60–70%) przemawia za zakażeniem przebytym dawno lub za odpowiedzią poszczepienną, nawet przy obecności IgM [35, 36]. Test awidności jest szczególnie przydatny w I trymestrze ciąży, gdy rozróżnienie między ostrym zakażeniem a reinfekcją lub przetrwałym IgM ma kluczowe znaczenie kliniczne i decyduje o dalszym postępowaniu.

Metody molekularne

Reakcja odwrotnej transkrypcji i łańcuchowej polimerazy (RT-PCR) umożliwia bezpośrednie wykrycie genomowego RNA wirusa różyczki w materiałach klinicznych, takich jak wymazy z nosogardzieli, mocz, krew pełna, płyn mózgowo-rdzeniowy oraz materiały uzyskane w drodze diagnostyki prenatalnej (płyn owodniowy, bioptaty kosmówki). RT-PCR charakteryzuje się wysoką czułością i swoistością, umożliwia szybkie potwierdzenie zakażenia i jest metodą z wyboru w diagnostyce CRS u noworodków. Ponadto metody molekularne umożliwiają genotypowanie wirusa, co jest niezbędne dla nadzoru molekularnego i potwierdzenia eliminacji [12, 34].

Diagnostyka CRS

Diagnostyka laboratoryjna CRS u noworodka opiera się na wykryciu swoistych przeciwciał IgM w surowicy lub krwi pępowinowej (IgM nie przechodzi przez łożysko, więc ich obecność u noworodka świadczy o syntezie płodowej/noworodkowej) lub na wykryciu RNA wirusa metodą RT-PCR w wymazach z nosogardzieli, moczu lub krwi. Za potwierdzenie CRS przemawia również przetrwałość swoistych IgG powyżej okresu oczekiwanego wygaszania odporności biernej matczynej (tj. po 6.–12. miesiącu życia). Izolacja wirusa na hodowlach komórkowych (linie RK13, Vero) jest możliwa, ale wymaga specjalistycznego laboratorium i jest czasochłonna [34, 37].

Interpretacja badań u kobiet ciężarnych

Algorytm diagnostyczny u kobiety ciężarnej z podejrzeniem kontaktu z różyczką lub z wysypką obejmuje: oznaczenie IgM i IgG w surowicy pobranej jak najszybciej po ekspozycji, powtórzenie badania po 2–3 tygodniach (para surowic), a w przypadku wątpliwego wyniku IgM – wykonanie testu awidności IgG. Serokonwersja (pojawienie się IgG u osoby wcześniej seronegatywnej), znaczący wzrost miana IgG (czterokrotny lub większy) lub niska awidność IgG w połączeniu z dodatnim IgM przemawiają za ostrym zakażeniem pierwotnym i wskazują na ryzyko CRS [35, 36]. W takich przypadkach konieczna jest konsultacja specjalistyczna i rozważenie diagnostyki prenatalnej (RT-PCR z płynu owodniowego po 14.–16. tygodniu ciąży), choć czułość badania prenatalnego nie jest stuprocentowa.

Szczepienia przeciwko różyczce

Rozwój szczepionki przeciwko różyczce stanowi jeden z wielkich triumfów medycyny prewencyjnej XX wieku. Po izolacji wirusa w 1962 roku podjęto intensywne prace nad opracowaniem szczepionki zawierającej żywy, atenuowany szczep wirusa. Kilka szczepów atenuowanych opracowano niemal równocześnie (HPV-77, Cendehill), jednak szczepem, który zyskał najszersze zastosowanie i pozostaje w użyciu do dziś, jest szczep RA 27/3, opracowany przez Stanleya Plotkina na Uniwersytecie w Filadelfii. Oznaczenie RA 27/3 odnosi się do: Rubella Abortus, 27. płód, 3. linia eksplantatowa. Szczep ten uzyskano poprzez seryjne pasażowanie wirusa wyizolowanego z nerki płodu z CRS na diploidalnych komórkach ludzkich (WI-38) w obniżonej temperaturze (30°C) [4, 38].

Szczepionka zawierająca szczep RA 27/3 była licencjonowana w Europie od 1970 roku, a w Stanach Zjednoczonych od 1979 roku, gdzie zastąpiła wcześniej stosowane preparaty oparte na szczepie HPV-77 [4, 38]. Od lat 70. XX wieku szczepionka przeciwko różyczce jest stosowana przede wszystkim jako komponent skojarzonej szczepionki MMR (measles-mumps-rubella), zawierającej również żywe, atenuowane szczepy wirusa odry i świnki. Na rynku dostępne są również szczepionki czterowalentne MMRV, zawierające dodatkowo komponent przeciwko ospie wietrznej [38].

Skuteczność szczepionki przeciwko różyczce jest bardzo wysoka. Pojedyncza dawka szczepionki zawierającej szczep RA 27/3 indukuje serokonwersję u ponad 95% zaszczepionych osób i zapewnia ochronę utrzymującą się co najmniej 15–20 lat, a według wielu badań prawdopodobnie dożywotnio u większości osób [38, 39]. Dwie dawki szczepionki MMR, stosowane w większości krajowych programów szczepień, zapewniają bardzo wysoki odsetek serokonwersji i skutecznie ograniczają pulę osób podatnych w populacji.

W polskim Programie Szczepień Ochronnych (PSO) szczepienie MMR jest obowiązkowe i realizowane dwudawkowo: pierwsza dawka w 13.–15. miesiącu życia, druga dawka w 6. roku życia. Przed 2004 rokiem szczepienie przeciwko różyczce było realizowane selektywnie – podawano szczepionkę monowalentną dziewczętom w 13. roku życia. Zmiana na szczepienie powszechne obojga płci szczepionką MMR stanowiła istotny postęp w strategii eliminacji, gdyż wcześniejsze podejście selektywne nie przerywało transmisji wirusa w populacji [31, 40].

Bezpieczeństwo szczepionki MMR zostało potwierdzone w licznych badaniach klinicznych i obserwacyjnych obejmujących miliony zaszczepionych osób. Najczęstsze niepożądane odczyny poszczepienne (NOP) obejmują łagodny ból i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, przejściową gorączkę (6.–12. dzień po szczepieniu), łagodną wysypkę oraz przejściową artropatię (zwłaszcza u dorosłych kobiet, co odzwierciedla tropizm szczepu RA 27/3 do tkanki stawowej). Poważne NOP, takie jak anafilaksja, małopłytkowość czy aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (związane przede wszystkim z komponentem przeciwko śwince), występują niezwykle rzadko [38, 39].

Należy stanowczo podkreślić, że opublikowane w 1998 roku w czasopiśmie „The Lancet” doniesienie Andrew Wakefielda sugerujące związek między szczepionką MMR a autyzmem i zapaleniem jelit zostało definitywnie zdyskredytowane i wycofane przez redakcję w 2010 roku. Liczne, zakrojone na szeroką skalę badania epidemiologiczne, obejmujące miliony dzieci w wielu krajach, jednoznacznie wykluczyły związek przyczynowy między szczepieniem MMR a zaburzeniami ze spektrum autyzmu [41, 42]. Mimo to publikacja Wakefielda wyrządziła nieobliczalne szkody, podsycając ruchy antyszczepionkowe i przyczyniając się do spadku pokrycia szczepionkowego w wielu krajach.

Przeciwwskazania do szczepienia MMR obejmują: ciążę (szczepienie jest przeciwwskazane w ciąży, a kobiety powinny unikać ciąży przez co najmniej 4 tygodnie po szczepieniu), ciężkie niedobory odporności (pierwotne lub wtórne), ciężką reakcję alergiczną na składniki szczepionki (neomycyna, żelatyna) oraz niedawne podanie immunoglobulin lub produktów krwiopochodnych [38, 40].

Strategie eliminacji różyczki i CRS

Eliminacja różyczki i zapobieganie CRS są integralną częścią globalnej strategii szczepień WHO. W 2012 roku Światowe Zgromadzenie Zdrowia przyjęło Globalny Plan Działań na rzecz Szczepień (GVAP), który wyznaczył cel eliminacji różyczki i CRS w co najmniej pięciu z sześciu regionów WHO do 2020 roku [33]. Kluczowym elementem strategii eliminacji jest osiągnięcie i utrzymanie pokrycia dwoma dawkami szczepionki MMR na poziomie co najmniej 95% w każdej kohorcie wiekowej, co zapewnia odporność populacyjną wystarczającą do przerwania transmisji wirusa.

Do głównych komponentów strategii eliminacji należą: powszechne szczepienie dzieci szczepionką zawierającą komponent przeciw odrze i różyczce w ramach rutynowego programu szczepień, kampanie szczepień uzupełniających skierowane do grup podatnych, zapewnienie odporności kobiet w wieku rozrodczym, wysoki standard nadzoru epidemiologicznego z laboratoryjnym potwierdzaniem przypadków oraz, tam gdzie to możliwe, nadzór wirusologiczny i genotypowanie, a także skuteczne reagowanie na ogniska epidemiczne [33, 34].

Region Ameryk WHO był pierwszym regionem, który uzyskał oficjalne potwierdzenie eliminacji endemicznej różyczki i CRS w kwietniu 2015 roku – osiągnięcie to wymagało dziesięcioleci skoordynowanych wysiłków na poziomie kontynentalnym [5]. W regionie europejskim WHO postępy są znaczące, ale nierównomierne. Według danych Europejskiej Komisji Weryfikacyjnej Regionalnej (RVC), do 2019 roku status eliminacji różyczki potwierdzono w 40 z 53 państw członkowskich regionu europejskiego, natomiast w pozostałych utrzymywała się endemiczna lub niepewna transmisja [30]. Najnowszy raport weryfikacyjny WHO/Europe pokazuje, że do końca 2023 r. 50 państw członkowskich miało zweryfikowaną eliminację endemicznej transmisji różyczki, ale nie wszystkie kraje regionu osiągnęły ten status.

Nowe zagrożenia i wyzwania XXI wieku

Mimo imponujących postępów w kontroli i eliminacji różyczki, na horyzoncie zarysowują się poważne zagrożenia, które mogą zagrozić dotychczasowym osiągnięciom. Pandemia COVID-19 wywarła niszczycielski wpływ na rutynowe programy szczepień na całym świecie, prowadząc do największego cofnięcia się immunizacji od pokolenia. Według raportu WHO/UNICEF z 2022 roku, liczba dzieci, które nie otrzymały żadnej dawki szczepionki (tzw. „zero-dose children”), wzrosła o 5 milionów w samym tylko 2021 roku, osiągając 25 milionów – najwyższy poziom od 2009 roku [6, 44].

W kontekście różyczki dane pozostają niepokojące. Globalne pokrycie pierwszą dawką szczepionki zawierającej komponent różyczkowy (rubella-containing vaccine, RCV1) spadło z 70% w 2019 roku do 66% w 2021 roku, a następnie wzrosło do 73% w 2024 roku, jednak straty narosłe w okresie pandemicznym nie zostały jeszcze w pełni odrobione [44, 52]. W wielu krajach pandemia zakłóciła rutynowe programy szczepień oraz kampanie uzupełniające, co pogłębiło luki odpornościowe [44]. Ponadto liczne planowane kampanie masowych szczepień uzupełniających (SIA) zostały odwołane lub przesunięte ze względu na ograniczenia związane z pandemią, co pogłębiło luki immunologiczne w populacji [6, 44].

Równolegle do zakłóceń pandemicznych, nasilenie ruchów antyszczepionkowych i rozpowszechnianie dezinformacji w mediach społecznościowych stanowią rosnące zagrożenie dla programów szczepień w krajach o wysokim dochodzie. Wahania szczepionkowe (vaccine hesitancy), uznane przez WHO w 2019 roku za jedno z dziesięciu najpoważniejszych zagrożeń dla zdrowia na świecie, przekładają się na spadek pokrycia szczepionkowego MMR poniżej progów eliminacji w wielu społecznościach lokalnych, tworząc „kieszenie” podatności, które umożliwiają ogniskową transmisję wirusa [7, 45].

Ryzyko reemergencji różyczki w krajach o wysokim dochodzie jest realne i wynika z kilku czynników. Po pierwsze, luki immunologiczne istnieją nie tylko wśród dzieci, które nie zostały zaszczepione, ale również wśród dorosłych – zwłaszcza mężczyzn urodzonych przed wprowadzeniem powszechnych szczepień lub w okresie, gdy szczepiono selektywnie tylko dziewczęta. Po drugie, imigranci i uchodźcy z krajów endemicznych, którzy nie byli szczepieni, mogą stanowić źródło importu wirusa. Po trzecie, rosnąca mobilność międzynarodowa zwiększa prawdopodobieństwo wprowadzenia wirusa z regionów endemicznych do populacji z obniżoną odpornością [30, 46].

Szczególne zagrożenie dotyczy kobiet w wieku rozrodczym, które nie posiadają odporności poszczepiennej ani poinfekcyjnej. W krajach o paradoksalnie pośrednim pokryciu szczepionkowym (50–80%) może dojść do zjawiska przesunięcia zachorowań na starsze grupy wiekowe – zmniejszona cyrkulacja wirusa w populacji oznacza, że osoby podatne nie nabywają naturalnej odporności w dzieciństwie i mogą ulec zakażeniu w wieku dorosłym, w tym podczas ciąży. Zjawisko to, opisywane jako „paradoks różyczki”, stanowi poważne wyzwanie i podkreśla konieczność osiągnięcia bardzo wysokiego pokrycia szczepionkowego, a nie jedynie umiarkowanego [1, 47].

Dane z nadzoru epidemiologicznego w Europie wskazują na ciągłe zagrożenie. Choć ogólna liczba potwierdzonych przypadków różyczki w regionie europejskim znacząco spadła, sporadyczne ogniska nadal się pojawiają, często w populacjach o obniżonym pokryciu szczepionkowym – np. wśród społeczności romskich, niektórych wspólnot religijnych czy w grupach imigrantów [13, 30]. W Polsce problemem pozostaje suboptymalne pokrycie drugą dawką MMR w niektórych regionach oraz trudności w monitorowaniu statusu serologicznego kobiet w wieku rozrodczym, zwłaszcza tych, które nie korzystają regularnie z opieki ginekologicznej przedkoncepcyjnej.

Pandemia COVID-19 wywarła również pośredni wpływ na nadzór epidemiologiczny nad różyczką i innymi chorobami wysypkowymi. Przeorientowanie zasobów laboratoriów zdrowia publicznego na diagnostykę SARS-CoV-2, ograniczenie dostępności rutynowej opieki zdrowotnej oraz zmniejszona zgłaszalność przypadków chorób zakaźnych doprowadziły do znaczącego spadku liczby badań diagnostycznych w kierunku różyczki w latach 2020–2022. W konsekwencji faktyczna cyrkulacja wirusa mogła być niedoszacowana, a ogniska zakażeń mogły pozostać niewykryte. Odbudowa systemów nadzoru i przywrócenie pełnej wydolności diagnostyki laboratoryjnej stanowi jedno z kluczowych wyzwań dla zdrowia publicznego w okresie post-pandemicznym [6, 44].

Zjawisko dezinformacji antyszczepionkowej zasługuje na osobne omówienie ze względu na jego rosnące znaczenie jako czynnika zagrożenia zdrowia publicznego. Badania przeprowadzone w wielu krajach europejskich wykazały, że ekspozycja na treści antyszczepionkowe w mediach społecznościowych istotnie koreluje z niższym prawdopodobieństwem zaszczepienia dzieci szczepionką MMR. Narracje antyszczepionkowe dotyczące MMR często odwołują się do zdyskredytowanego badania Wakefielda, sugerując fałszywy związek szczepionki z autyzmem, lub szerzą obawy dotyczące bezpieczeństwa żywych szczepionek atenuowanych. Personel medyczny, jako najbardziej zaufane źródło informacji o szczepieniach, odgrywa kluczową rolę w przeciwdziałaniu dezinformacji – badania wskazują, że osobista rekomendacja lekarza jest najsilniejszym czynnikiem wpływającym na decyzję rodziców o szczepieniu dziecka [7, 45].

Ponadto, istotnym wyzwaniem demograficznym jest kwestia odporności populacji imigranckiej. Europa przyjmuje corocznie setki tysięcy imigrantów i uchodźców z krajów, w których programy szczepień przeciwko różyczce są niewystarczające lub nieistniejące, takich jak państwa Afryki Subsaharyjskiej, Azji Południowej czy Bliskiego Wschodu. Badania z poszczególnych krajów europejskich wskazują, że w części populacji migranckich kobiet w ciąży lub w wieku rozrodczym odsetek kobiet bez ochronnych przeciwciał przeciw różyczce może być wyższy niż w populacji rodzimej, co uzasadnia aktywne strategie identyfikacji i uzupełniania odporności w tych grupach [54].

Postępowanie kliniczne i profilaktyka

Nie istnieje swoiste leczenie przeciwwirusowe skuteczne wobec wirusa różyczki. Postępowanie w przypadku różyczki nabytej ma charakter wyłącznie objawowy i obejmuje odpoczynek, nawodnienie, stosowanie leków przeciwgorączkowych (paracetamol, ibuprofen) oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych w przypadku artropatii. U zdecydowanej większości chorych rokowanie jest doskonałe, a pełna rekonwalescencja następuje w ciągu kilku dni do tygodni [14].

Szczególna sytuacja dotyczy postępowania po ekspozycji u kobiet ciężarnych bez udokumentowanej odporności na różyczkę. Podanie swoistej immunoglobuliny (IG) po ekspozycji na różyczkę u ciężarnej było historycznie zalecane, jednak dane naukowe dotyczące jej skuteczności w zapobieganiu zakażeniu płodu są ograniczone i niejednoznaczne. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi, podanie IG w dawce 0,55 ml/kg masy ciała domięśniowo może być rozważone w ciągu 72 godzin od ekspozycji u ciężarnej, która nie wyraża zgody na terminację ciąży, jednak należy poinformować pacjentkę, że IG może jedynie modyfikować przebieg kliniczny u matki (złagodzić lub zamaskować objawy), natomiast nie zapobiega wiremii i nie gwarantuje ochrony płodu przed zakażeniem i rozwojem CRS [14, 48].

Kluczową rolę w zapobieganiu CRS odgrywają lekarze pierwszego kontaktu, ginekolodzy-położnicy oraz położne. Rekomendacje obejmują następujące działania: badanie serologiczne w kierunku odporności na różyczkę (IgG anti-Rubella) u wszystkich kobiet planujących ciążę, w ramach profilaktyki przedkoncepcyjnej; szczepienie MMR kobiet seronegatywnych przed ciążą (z zachowaniem co najmniej 4-tygodniowego odstępu do planowanej koncepcji); badanie serologiczne przy pierwszej wizycie w ciąży u kobiet o nieznanym statusie serologicznym; szczepienie kobiet seronegatywnych w okresie poporodowym (bezpiecznie podczas karmienia piersią); oraz edukacja pacjentek na temat znaczenia szczepień i ryzyka CRS [40, 48].

Nadzór epidemiologiczny nad różyczką i CRS stanowi fundament strategii eliminacji. Zgodnie z definicją przypadku stosowaną przez ECDC i WHO, potwierdzony przypadek różyczki wymaga laboratoryjnej weryfikacji (dodatni wynik IgM lub RT-PCR lub izolacji wirusa). W Polsce różyczka podlega obowiązkowi zgłoszenia do powiatowej stacji sanitarno-epidemiologicznej. Niestety, w praktyce wiele przypadków różyczki pozostaje niezgłoszonych lub niepotwierdzonych laboratoryjnie, co utrudnia monitorowanie sytuacji epidemiologicznej i weryfikację statusu eliminacji [31, 34].

Postępowanie z kobietą ciężarną po udokumentowanym kontakcie z różyczką wymaga systematycznego podejścia klinicznego. Pierwszym krokiem jest sprawdzenie statusu immunologicznego ciężarnej – jeśli udokumentowano wcześniejsze szczepienie dwoma dawkami MMR lub dodatni wynik IgG w przeszłości, ryzyko CRS jest znikome i pacjentka wymaga jedynie uspokojenia i obserwacji klinicznej. Jeśli status immunologiczny jest nieznany lub kobietę uznaje się za podatną, należy niezwłocznie pobrać surowicę na oznaczenie IgG i IgM. Serokonwersja w parze surowic pobranych w odstępie 2–3 tygodni, obecność IgM przy niskiej awidności IgG lub czterokrotny wzrost miana IgG potwierdzają ostre zakażenie pierwotne. W takim przypadku pacjentka powinna zostać poinformowana o ryzyku CRS adekwatnym do wieku ciążowego i skierowana na poradnictwo specjalistyczne obejmujące omówienie opcji diagnostycznych (amniocenteza, badanie USG) i dalszego postępowania położniczego [36, 37, 48].

Z perspektywy organizacji systemu opieki zdrowotnej kluczowe jest wdrożenie procedur zapewniających systematyczne badanie statusu serologicznego wobec różyczki u kobiet planujących ciążę lub będących we wczesnej ciąży. Rekomendacje towarzystw ginekologiczno-położniczych, w tym Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników (PTGiP), jednoznacznie wskazują na potrzebę oznaczania IgG anty-Rubella w ramach opieki przedkoncepcyjnej lub przy pierwszej wizycie ciążowej [40, 48]. Kobiety seronegatywne powinny być zaszczepione MMR po porodzie – szczepienie jest bezpieczne w okresie laktacji, gdyż żywy atenuowany wirus szczepionkowy, choć może być obecny w mleku matki, nie stanowi zagrożenia dla karmionego piersią noworodka. Szczepienie poporodowe nie tylko chroni kobietę przed zakażeniem w kolejnych ciążach, ale również ogranicza transmisję wirusa w środowisku domowym.

Warto również podkreślić rolę programów catch-up, czyli szczepień wyrównawczych, kierowanych do osób dorosłych, które nie otrzymały dwóch dawek MMR w dzieciństwie. W Polsce szczególnie istotna jest identyfikacja i zaszczepienie mężczyzn urodzonych przed 2004 rokiem, którzy nie byli objęci powszechnym programem szczepień MMR, a jedynie mogli być narażeni na zakażenie naturalne w dzieciństwie. W erze zmniejszonej cyrkulacji wirusa (dzięki szczepieniom) wielu z tych mężczyzn mogło nie nabyć naturalnej odporności, co czyni ich potencjalnymi ogniwami transmisji wirusa w środowisku domowym i zawodowym [31, 32].

Podsumowanie

Różyczka, choć powszechnie postrzegana jako łagodna choroba dziecięca, pozostaje poważnym zagrożeniem dla zdrowia publicznego – przede wszystkim ze względu na katastrofalne skutki zakażenia wertykalnego prowadzącego do zespołu różyczki wrodzonej. Dorobek ponad pięciu dekad masowych szczepień jest imponujący: wiele krajów osiągnęło eliminację endemicznej transmisji wirusa, a liczba przypadków CRS dramatycznie spadła na całym świecie. Jednak sukces ten nie jest zagwarantowany na stałe.

Spadek pokrycia szczepionkowego będący konsekwencją pandemii COVID-19, nasilenie ruchów antyszczepionkowych, utrzymujące się luki immunologiczne w określonych kohortach wiekowych i grupach populacyjnych oraz ciągłe ryzyko importu wirusa z regionów endemicznych tworzą warunki sprzyjające reemergencji różyczki, również w krajach, które uważały tę chorobę za wyeliminowaną. Zjawisko „paradoksu różyczki” – przesunięcia zachorowań na starsze grupy wiekowe przy suboptymalnym pokryciu szczepionkowym – stanowi szczególne zagrożenie dla kobiet w wieku rozrodczym i ich nienarodzonych dzieci.

Kadra medyczna – lekarze pierwszego kontaktu, ginekolodzy, pediatrzy, neonatolodzy, specjaliści chorób zakaźnych i epidemiolodzy – odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu osiągnięć eliminacji różyczki. Konieczne jest utrzymanie czujności diagnostycznej, aktywne promowanie szczepień MMR, systematyczne badania serologiczne kobiet w okresie przedkoncepcyjnym, szybkie reagowanie na ogniska epidemiczne oraz przeciwdziałanie dezinformacji antyszczepionkowej w oparciu o solidne dane naukowe. Różyczka to „stary” wirus, ale zagrożenia, jakie stwarza w XXI wieku, są nowe i wymagają nieustannej uwagi oraz zdecydowanych działań ze strony całego systemu opieki zdrowotnej.

Paradoks różyczki polega na tym, że im skuteczniejsze są programy szczepień, tym mniej widoczne stają się konsekwencje choroby, a tym samym – tym trudniej uzasadnić konieczność utrzymania wysokiego pokrycia szczepionkowego w oczach opinii publicznej. Pokolenie lekarzy, które nie miało okazji obserwować dzieci z CRS – z zaćmą, głuchotą, wadami serca i opóźnieniem rozwoju – może nie w pełni doceniać powagi zagrożenia, jakie niesie za sobą obniżenie wskaźników immunizacji. Dlatego też edukacja medyczna, zarówno przeddyplomowa, jak i podyplomowa, powinna w sposób systematyczny przedstawiać historię i konsekwencje różyczki jako przykład choroby, której kontrola wymaga nieprzerwanego wysiłku wielu pokoleń.

Wnioski dla praktyki klinicznej i zdrowia publicznego są jednoznaczne: po pierwsze, każdy przypadek wysypki z gorączką u kobiety ciężarnej lub w jej otoczeniu powinien być niezwłocznie diagnozowany laboratoryjnie w kierunku różyczki; po drugie, badanie statusu serologicznego wobec różyczki musi stanowić integralny element opieki przedkoncepcyjnej i wczesnociążowej; po trzecie, lekarze wszystkich specjalności powinni aktywnie rekomendować i realizować szczepienia MMR zgodnie z obowiązującym kalendarzem, nie ulegając presji ruchów antyszczepionkowych; po czwarte, systemy nadzoru epidemiologicznego muszą być wzmacniane, a nie osłabiane, w okresie post-pandemicznym. Eliminacja różyczki i CRS jest celem osiągalnym – wymaga jedynie konsekwencji, czujności i solidarnego działania całej społeczności medycznej.

Bibliografia

[1] Lambert N, Strebel P, Orenstein W, Icenogle J, Poland GA. Rubella. Lancet. 2015;385(9984):2297-2307. doi:10.1016/S0140-6736(14)60539-0

[2] Gregg NM. Congenital cataract following German measles in the mother. Trans Ophthalmol Soc Aust. 1941;3:35-46.

[3] Parkman PD, Buescher EL, Artenstein MS. Recovery of rubella virus from army recruits. Proc Soc Exp Biol Med. 1962;111:225-230.

[4] Plotkin SA. The history of rubella and rubella vaccination leading to elimination. Clin Infect Dis. 2006;43(Suppl 3):S164-S168. doi:10.1086/505950

[5] Pan American Health Organization (PAHO). Region of the Americas is declared free of rubella. PAHO/WHO News. April 29, 2015.

[6] World Health Organization (WHO), UNICEF. WHO/UNICEF Estimates of National Immunization Coverage (WUENIC). Revision July 2023. Geneva: WHO; 2023.

[7] World Health Organization. Ten threats to global health in 2019. Geneva: WHO; 2019. Dostępne: https://www.who.int/news-room/spotlight/ten-threats-to-global-health-in-2019

[8] Shi M, Lin XD, Chen X, et al. The evolutionary history of vertebrate RNA viruses. Nature. 2018;556(7700):197-202. doi:10.1038/s41586-018-0012-7.

[9] Hobman TC. Rubella virus. W: Knipe DM, Howley PM, red. Fields Virology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2013:687-711.

[10] Frey TK. Molecular biology of rubella virus. Adv Virus Res. 1994;44:69-160. doi:10.1016/S0065-3527(08)60328-0

[11] Risco C, Carrascosa JL, Frey TK. Structural maturation of rubella virus in the Golgi complex. Virology. 2003;312(2):261-269. doi:10.1016/S0042-6822(03)00384-2

[12] World Health Organization. Standardization of the nomenclature for genetic characteristics of wild-type rubella viruses. Wkly Epidemiol Rec. 2005;80(14):126-132.

[13] European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Rubella – Annual Epidemiological Report for 2019. Stockholm: ECDC; 2021.

[14] Cherry JD. Rubella virus. W: Cherry JD, Harrison GJ, Kaplan SL, Steinbach WJ, Hotez PJ, red. Feigin and Cherry’s Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2019:1866-1893.

[15] Best JM. Rubella. Semin Fetal Neonatal Med. 2007;12(3):182-192. doi:10.1016/j.siny.2007.01.017

[16] Ovsyannikova IG, Jacobson RM, Vierkant RA, Shane Pankratz V, Poland GA. HLA supertypes and immune responses to measles-mumps-rubella viral vaccine: findings and implications for vaccine design. Vaccine. 2007;25(16):3090-3100. doi:10.1016/j.vaccine.2007.01.020

[17] Davidkin I, Jokinen S, Broman M, Leinikki P, Peltola H. Persistence of measles, mumps, and rubella antibodies in an MMR-vaccinated cohort: a 20-year follow-up. J Infect Dis. 2008;197(7):950-956. doi:10.1086/528993

[18] Banatvala JE, Brown DWG. Rubella. Lancet. 2004;363(9415):1127-1137. doi:10.1016/S0140-6736(04)15897-2

[19] Reef SE, Plotkin SA. Rubella vaccine. W: Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA, Edwards KM, red. Plotkin’s Vaccines. 7th ed. Philadelphia: Elsevier; 2018:970-1000.

[20] Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Rubella. W: Hamborsky J, Kroger A, Wolfe S, red. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases (Pink Book). 14th ed. Washington DC: Public Health Foundation; 2021.

[21] Reef SE, Redd SB, Abernathy E, Zimmerman L, Icenogle JP. The epidemiological profile of rubella and congenital rubella syndrome in the United States, 1998–2004: the evidence for absence of endemic transmission. Clin Infect Dis. 2006;43(Suppl 3):S126-S132. doi:10.1086/505944

[22] Cooper LZ, Alford CA. Rubella. W: Remington JS, Klein JO, Wilson CB, Nizet V, Maldonado YA, red. Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2011:861-898.

[23] Webster WS. Teratogen update: congenital rubella. Teratology. 1998;58(1):13-23. doi:10.1002/(SICI)1096-9926(199807)58:1<13::AID-TERA5>3.0.CO;2-2

[24] Wild NJ, Sheppard S, Smithells RW, Holzel H, Jones G. Onset and severity of hearing loss due to congenital rubella infection. Arch Dis Child. 1989;64(9):1280-1283. doi:10.1136/adc.64.9.1280

[25] Givens KT, Lee DA, Jones T, Ilstrup DM. Congenital rubella syndrome: ophthalmic manifestations and associated systemic disorders. Br J Ophthalmol. 1993;77(6):358-363. doi:10.1136/bjo.77.6.358

[26] Townsend JJ, Baringer JR, Wolinsky JS, et al. Progressive rubella panencephalitis. Late onset after congenital rubella. N Engl J Med. 1975;292(19):990-993. doi:10.1056/NEJM197505082921903

[27] Forrest JM, Turnbull FM, Sholler GF, et al. Gregg’s congenital rubella patients 60 years later. Med J Aust. 2002;177(11-12):664-667. doi:10.5694/j.1326-5377.2002.tb05007.x

[28] Reef SE, Strebel P, Dabbagh A, Gacic-Dobo M, Cochi S. Progress toward control of rubella and prevention of congenital rubella syndrome – worldwide, 2009. J Infect Dis. 2011;204(Suppl 1):S24-S27. doi:10.1093/infdis/jir155

[29] Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Elimination of rubella and congenital rubella syndrome – United States, 1969–2004. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2005;54(11):279-282.

[30] O’Connor P, Jankovic D, Zimmerman L, Ben Mamou M, Reef S. Progress Toward Rubella Elimination — World Health Organization European Region, 2005–2019. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70:833-839. doi:10.15585/mmwr.mm7023a1

[31] Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego PZH – Państwowy Instytut Badawczy (NIZP PZH–PIB). Choroby zakaźne i zatrucia w Polsce – meldunki roczne. Warszawa: NIZP PZH–PIB; 2019-2024.

[32] Czarkowski MP, Kondej B, Staszewska-Jakubik E, Cielebąk E. Szczepienia ochronne w Polsce – roczne biuletyny. Przegląd Epidemiologiczny. NIZP PZH–PIB, Warszawa.

[33] World Health Organization. Rubella vaccines: WHO position paper – July 2020. Wkly Epidemiol Rec. 2020;95(27):306-324.

[34] World Health Organization. WHO guidelines for rubella surveillance and outbreak investigation. Geneva: WHO; 2018.

[35] Abernathy E, Hübschen JM, Muller CP, Jin L, Brown D, Icenogle J. Status of global virologic surveillance for rubella viruses. J Infect Dis. 2011;204(Suppl 1):S524-S532. doi:10.1093/infdis/jir099

[36] Thomas HIJ, Morgan-Capner P, Enders G. Persistence of specific IgM and low avidity specific IgG1 following primary rubella. J Virol Methods. 1992;39(1-2):149-155. doi:10.1016/0166-0934(92)90134-Y

[37] De Santis M, Cavaliere AF, Straface G, et al. Rubella infection in pregnancy. Reprod Toxicol. 2006;21(4):390-398. doi:10.1016/j.reprotox.2005.01.014

[38] Plotkin SA. Rubella eradication. Vaccine. 2001;19(25-26):3311-3319. doi:10.1016/S0264-410X(01)00073-1

[39] Reef SE, Plotkin SA. Rubella vaccines. W: Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA, Edwards KM, red. Plotkin’s Vaccines. 7th ed. Philadelphia: Elsevier; 2018:970-1000.

[40] Komunikat Głównego Inspektora Sanitarnego z dnia 31 października 2024 r. w sprawie Programu Szczepień Ochronnych na rok 2025. Dz. Urz. Min. Zdrow. 2024; poz. 93.

[41] Wakefield AJ, Murch SH, Anthony A, et al. RETRACTED: Ileal-lymphoid-nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children. Lancet. 1998;351(9103):637-641. [Artykuł wycofany 2010]

[42] Hviid A, Hansen JV, Frisch M, Melbye M. Measles, mumps, rubella vaccination and autism: a nationwide cohort study. Ann Intern Med. 2019;170(8):513-520. doi:10.7326/M18-2101

[43] Dabbagh A, Laws RL, Steulet C, et al. Progress toward regional measles elimination – worldwide, 2000-2017. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018;67(47):1323-1329.

[44] World Health Organization, UNICEF. Progress and challenges with achieving universal immunization coverage: 2022 WHO/UNICEF Estimates of National Immunization Coverage. Geneva: WHO; 2023.

[45] MacDonald NE; SAGE Working Group on Vaccine Hesitancy. Vaccine hesitancy: definition, scope and determinants. Vaccine. 2015;33(34):4161-4164. doi:10.1016/j.vaccine.2015.04.036

[46] Janta D, Braeye T, Kinross P, et al. Rubella outbreaks in the WHO European Region, 2012-2018. Euro Surveill. 2019;24(45):1900060. doi:10.2807/1560-7917.ES.2019.24.45.1900060

[47] Panagiotopoulos T, Antoniadou I, Valassi-Adam E. Increase in congenital rubella occurrence after immunisation in Greece: retrospective survey and systematic review. BMJ. 1999;319(7223):1462-1467. doi:10.1136/bmj.319.7223.1462

[48] American College of Obstetricians and Gynecologists. Immunization for Women. ACOG Committee Opinion No. 741. Obstet Gynecol. 2018;131:e214–e217.

[49] Mankertz A, Chen MH, Goldberg TL, Hübschen JM, Pfaff F, Ulrich RG; ICTV Report Consortium. ICTV Virus Taxonomy Profile: Matonaviridae 2022. J Gen Virol. 2022;103(12):001817. doi:10.1099/jgv.0.001817

[50] World Health Organization. Regional Office for Europe. Thirteenth meeting of the European Regional Verification Commission for Measles and Rubella Elimination: 10–12 September 2024, Copenhagen, Denmark. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2025. WHO/EURO:2025-12415-52189-80172.

[51] World Health Organization. Rubella. Fact sheet. 14 May 2024. Geneva: WHO.

[52] World Health Organization. Immunization coverage. Fact sheet. 15 July 2025. Geneva: WHO.

[53] Centers for Disease Control and Prevention. Chapter 14: Rubella. Manual for the Surveillance of Vaccine-Preventable Diseases. Atlanta, GA: CDC; 2024

[54] Dominguez A, Plans P, Espuñes J, Costa J, Torner N, Cardeñosa N, Plasencia A, Salleras L. Rubella immune status of indigenous and immigrant pregnant women in Catalonia, Spain. Eur J Public Health. 2007;17(6):560-564. doi:10.1093/eurpub/ckm034