Odkrycie mechanizmów wnikania wirusów do komórek otwiera nowe możliwości profilaktyki i terapii
Cząsteczki-pułapki blokują żółtą febrę i kleszczowe zapalenie mózgu
Naukowcy z Washington University School of Medicine w St. Louis zidentyfikowali kluczowe szlaki, którymi dwa śmiercionośne wirusy dostają się do ludzkich komórek, oraz zaprojektowali cząsteczki „pułapki”, które blokują zakażenie.
Odkrycia – opublikowane w dwóch niezależnych badaniach – torują drogę nowym strategiom profilaktyki i leczenia żółtej febry oraz kleszczowego zapalenia mózgu. Oba wirusy należą do grupy flawiwirusów, w której znajdują się również wirusy Zika, dengi, Zachodniego Nilu i japońskiego zapalenia mózgu. Wraz ze zmianami klimatycznymi ich zasięg geograficzny ulega rozszerzeniu, co zwiększa zagrożenie dla zdrowia publicznego.
Badanie dotyczące żółtej febry opublikowano w czasopiśmie Nature, a praca poświęcona kleszczowemu zapaleniu mózgu ukazała się w PNAS.
„Nie istnieją skuteczne terapie dla tych zakażeń, dlatego pilnie potrzebne są nowe strategie zapobiegania i leczenia chorób, które wciąż powodują ciężkie przebiegi i zgony” – powiedział dr Michael S. Diamond, profesor medycyny i mikrobiologii molekularnej w WashU Medicine, główny autor obu publikacji. – „Zrozumienie, jak te wirusy wnikają do komórek, pozwala nam opracować sposoby zablokowania tych szlaków, zapobiegając ich przenoszeniu między gatunkami zwierząt i rozprzestrzenianiu się w populacjach ludzkich.”
Żółta febra i kleszczowe zapalenie mózgu – różne drogi, podobne zagrożenia
Wirus żółtej febry przenoszony jest przez komary i występuje głównie w Afryce oraz Ameryce Południowej. U większości zakażonych przebieg przypomina grypę, jednak u około 15% przypadków dochodzi do ciężkiego zapalenia wątroby, krwotoków wewnętrznych i wstrząsu toksycznego. Śmiertelność wśród hospitalizowanych chorych sięga 50%. Jedyna dostępna szczepionka, oparta na żywym wirusie, nie może być stosowana u osób z obniżoną odpornością, w tym niemowląt i osób starszych.
Z kolei wirus kleszczowego zapalenia mózgu przenoszony jest przez różne gatunki kleszczy i występuje w Europie, Rosji oraz północnej i wschodniej Azji. W ciężkich przypadkach prowadzi do zapalenia mózgu i rdzenia kręgowego, skutkując uszkodzeniami neurologicznymi i śmiercią. Istnieje szczepionka inaktywowana, jednak dotyczy tylko jednego podtypu wirusa i jest zalecana głównie osobom podróżującym do rejonów endemicznych.
Cząsteczki-pułapki blokują wnikanie wirusa do komórek
Pomimo ponadstuletnich badań nad flawiwirusami, aż do teraz naukowcy nie wiedzieli, w jaki sposób dostają się one do wnętrza komórek. Zespół z Washington University wykorzystał techniki genetyczne, w tym edycję genów metodą CRISPR, aby zidentyfikować rodzinę białek powierzchniowych – receptorów LDLR (receptorów lipoprotein o niskiej gęstości) – jako główną drogę wnikania wirusów.
W badaniu opublikowanym w Nature wykazano, że wirus żółtej febry przyłącza się do receptorów LRP1, LRP4 i VLDLR, natomiast w pracy w PNAS opisano, że wirus kleszczowego zapalenia mózgu wykorzystuje inny receptor z tej samej rodziny – LRP8. Usunięcie tych białek z powierzchni komórek blokowało infekcję, natomiast ich nadekspresja zwiększała podatność na zakażenie.
Zróżnicowana ekspresja tych receptorów w narządach może tłumaczyć specyfikę kliniczną zakażeń – duże ilości LRP1 występują na hepatocytach, co tłumaczy tropizm wirusa żółtej febry do wątroby, a LRP8 obecny jest głównie w neuronach, co odpowiada za objawy neurologiczne kleszczowego zapalenia mózgu.
Aby uniemożliwić wirusom przyłączenie się do komórek, badacze opracowali cząsteczki-pułapki zawierające fragment przeciwciała połączony z częścią receptora. Te „wabiki” skutecznie przechwytywały wirusy, zapobiegając zakażeniu zarówno ludzkich, jak i mysich komórek w hodowlach. U myszy pozbawionych odporności pułapki chroniły przed śmiertelną dawką wirusa żółtej febry, a także przed uszkodzeniem hepatocytów ludzkiego pochodzenia wszczepionych zwierzętom.
Według autorów, opracowana strategia antywirusowa ma duży potencjał, ponieważ wykorzystuje ludzkie białko, które nie ulega szybkim zmianom, w przeciwieństwie do białek wirusowych. Jeśli wirus zmutowałby w sposób utrudniający mu wiązanie z pułapką, jednocześnie utraciłby zdolność efektywnego zakażania komórek ludzkich.
Źródło: Nature, Multiple LDLR family members act as entry receptors for Yellow Fever virus
DOI: 10.1038/s41586-025-09689-2
