Malaria: Terapie trójlekowe jako odpowiedź na oporność Plasmodium falciparum

Pasożyt malarii, zarodziec sierpowaty Plasmodium falciparum wykazuje narastającą oporność na obecnie stosowane terapie skojarzone oparte na artemizyninie (ACT, artemisinin-based combination therapies). W badaniu finansowanym przez DZIF naukowcy z Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin (BNITM) ocenili dwie nowe kombinacje lekowe w leczeniu niepowikłanej malarii.

Większość współczesnych leków przeciwmalarycznych stanowią terapie skojarzone bazujące na artemizyninie – substancji czynnej pozyskiwanej z bylicy rocznej (Artemisia annua). Standardowe ACT łączą szybko działającą pochodną artemizyniny z drugim lekiem o dłuższym okresie półtrwania, aby zwiększyć skuteczność terapii i ograniczyć ryzyko nawrotów. Jednak Plasmodium falciparum coraz częściej wykazuje częściową oporność na artemizyninę i jej pochodne, szczególnie w Azji Południowo-Wschodniej, a w ostatnich latach także w niektórych regionach Afryki. Równocześnie obserwuje się narastającą oporność wobec partnerów lekowych stosowanych w ACT.

W odpowiedzi na te wyzwania badacze przetestowali dwie nowe terapie trójlekowe:
Artesunat/Pyronaridin-Atovaquon/Proguanil (APAP) oraz Artesunat-Fosmidomycin-Clindamycin (AFC). Badanie kliniczne fazy II przeprowadzono w Gabonie i Ghanie u pacjentów z niepowikłaną malarią wywołaną przez Plasmodium falciparum. Wyniki opublikowano w czasopiśmie Lancet Microbe.

Malaria pozostaje jedną z najpoważniejszych chorób tropikalnych – rocznie choruje ponad 200 milionów osób, głównie w Afryce Subsaharyjskiej. Szczególnie niebezpieczna jest malaria tropikalna wywoływana przez Plasmodium falciparum, która nieleczona może prowadzić do zgonu.

Dlaczego terapie dwulekowe przestają wystarczać?

Jednym z mechanizmów sprzyjających rozwojowi oporności jest różnica w farmakokinetyce poszczególnych składników terapii. Pochodna artemizyniny, artesunat, jest eliminowana stosunkowo szybko, podczas gdy drugi lek – np. pyronarydyna – utrzymuje się dłużej w organizmie. W konsekwencji pasożyt może być eksponowany na monoterapię resztkową, co sprzyja selekcji szczepów opornych.

W ramach projektu MultiMal, finansowanego przez DZIF, zespół BNITM we współpracy z Centre de Recherches Médicales de Lambaréné (CERMEL) w Gabonie oraz Kumasi Center for Collaborative Research in Tropical Medicine (KCCR) w Ghanie, opracował koncepcję terapii trójlekowych o lepiej zsynchronizowanym czasie działania poszczególnych składników.

Zróżnicowane punkty uchwytu w terapii trójlekowej

W schemacie APAP wykorzystano zatwierdzony lek Artesunat/Pyronaridin, uzupełniając go o atowakwon i proguanil. Atowakwon zaburza mitochondrialny łańcuch transportu elektronów pasożyta, upośledzając jego metabolizm energetyczny, natomiast proguanil hamuje syntezę DNA poprzez wpływ na szlak kwasu foliowego.

Druga kombinacja – AFC – obejmowała artesunat oraz dwa antybiotyki: fosmidomycynę i klindamycynę. Fosmidomycyna blokuje szlak MEP (2-C-metylo-D-erytrytolo-4-fosforanowy), obecny w apicoplastach pasożyta, a nieobecny u człowieka, co czyni go atrakcyjnym celem terapeutycznym. Klindamycyna hamuje syntezę białek w apicoplaście – organellum niezbędnym do przeżycia pasożyta.

Równoczesne oddziaływanie na różne, kluczowe procesy biologiczne zwiększa barierę genetyczną dla rozwoju oporności. Dodatkowym atutem kombinacji zawierającej antybiotyki może być jej potencjalna użyteczność w regionach o ograniczonym dostępie do diagnostyki laboratoryjnej, gdzie kliniczne różnicowanie malarii i zakażeń bakteryjnych bywa utrudnione.

Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna

Do randomizowanego, kontrolowanego badania fazy II włączono 100 pacjentów z niepowikłaną malarią wywołaną przez Plasmodium falciparum. Czterdziestu pacjentów otrzymało terapię APAP, kolejnych czterdziestu – AFC, natomiast 20 osób leczono standardową kombinacją Artesunat/Pyronaridin (AP). Badanie miało charakter otwarty (open-label). Obserwacja trwała 42 dni, a skuteczność oceniano na podstawie objawów klinicznych oraz obecności pasożytów w badaniach mikroskopowych i PCR.

Po 28 dniach od zakończenia terapii odsetek wyleczeń wynosił 100% w grupach APAP i AP oraz 97% w grupie AFC. Do 42. dnia obserwacji odnotowano niewielki spadek odsetka pacjentów wolnych od malarii zarówno w grupach eksperymentalnych, jak i w grupie kontrolnej, co wiązano z reinfekcjami lub nawrotem zakażenia. Całościowa skuteczność trzech schematów była porównywalna.

Analiza bezpieczeństwa wykazała, że nowe terapie były dobrze tolerowane i nie wiązały się z istotnym wzrostem działań niepożądanych w porównaniu z leczeniem standardowym. Autorzy badania wskazują, że zarówno APAP, jak i AFC stanowią obiecujących kandydatów do dalszych badań klinicznych fazy III.

Źródło: Deutsches Zentrum für Infektionsforschung