Fawipirawir w leczeniu gorączki Lassa: pierwsze randomizowane badanie kliniczne przynosi obiecujące wyniki

Gorączka Lassa pozostaje jedną z najważniejszych wirusowych chorób krwotocznych Afryki Zachodniej, a możliwości leczenia nadal są ograniczone. Naukowcy z Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin i Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, we współpracy z partnerami z Nigerii, Francji i innych ośrodków, przeprowadzili pierwsze randomizowane badanie kliniczne oceniające fawipirawir u pacjentów z gorączką Lassa. Wyniki opublikowane w Nature Medicine wskazują, że lek może być bezpieczną i dobrze tolerowaną alternatywą dla stosowanej od dekad rybawiryny.

W artykule:

• dlaczego gorączka Lassa nadal stanowi poważne zagrożenie kliniczne i epidemiologiczne,
• jakie ograniczenia ma dotychczasowa standardowa terapia rybawiryną,
• na czym polegała randomizowana faza II badania SAFARI,
• jak oceniano bezpieczeństwo i tolerancję fawipirawiru u pacjentów,
• dlaczego wyniki badania mogą mieć znaczenie dla przyszłych standardów terapii,
• jaką rolę odegrała długofalowa współpraca międzynarodowa i infrastruktura badawcza w Nigerii.

Pierwsze randomizowane badanie kliniczne z nowym kandydatem terapeutycznym

Chociaż gorączka Lassa jest chorobą zakaźną, która może prowadzić do zgonu, nadal brakuje opcji terapeutycznych o skuteczności potwierdzonej w nowoczesnych badaniach klinicznych. Naukowcy z Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin (BNITM) oraz Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) przeprowadzili pod swoim kierunkiem pierwsze randomizowane badanie kliniczne z nowym kandydatem terapeutycznym – fawipirawirem. Wyniki badania zostały opublikowane w czasopiśmie Nature Medicine.

Badanie ma szczególne znaczenie, ponieważ dotyczy choroby o dużym znaczeniu zdrowia publicznego w Afryce Zachodniej, a jednocześnie pozostającej obszarem istotnych luk terapeutycznych. Dotychczasowe leczenie gorączki Lassa opierało się głównie na rybawirynie, mimo że dane kliniczne potwierdzające jej skuteczność są ograniczone i pochodzą przede wszystkim ze starszych obserwacji.

Gorączka Lassa jako ciężka wirusowa choroba krwotoczna

Wirus Lassa wywołuje u ludzi gorączkę Lassa – ciężką chorobę zakaźną endemiczną w Afryce Zachodniej. Należy ona do grupy wirusowych gorączek krwotocznych, co oznacza, że w przebiegu zakażenia może dochodzić do krwawień wewnętrznych. Każdego roku w Afryce Zachodniej gorączka Lassa dotyka od 100 000 do 300 000 osób.

Wśród pacjentów hospitalizowanych śmiertelność wynosi około 20 procent. Początek choroby często jest nieswoisty i obejmuje gorączkę oraz objawy, które mogą imitować wiele innych infekcji tropikalnych. U części chorych dochodzi jednak do ciężkiego przebiegu z niewydolnością narządową i krwawieniami wewnętrznymi.

Jak dotąd nie ma szczepionki przeciwko wirusowi Lassa. Od wielu lat standardem leczenia pozostaje rybawiryna. Problem polega jednak na tym, że w przypadku tego leku brakuje klinicznych badań interwencyjnych, czyli takich, w których badacze oceniają wpływ określonej terapii podanej pacjentom w kontrolowanych warunkach klinicznych. Oznacza to, że nadal nie wiadomo jednoznacznie, czy leczenie rybawiryną poprawia przeżycie chorych, czy w niektórych sytuacjach może nawet pogarszać rokowanie.

Dlaczego potrzebne są nowe leki przeciwko gorączce Lassa

„Nowe leki o potwierdzonej skuteczności są w gorączce Lassa pilnie potrzebne. Nasza ograniczona wiedza na temat rybawiryny opiera się przede wszystkim na starszych doniesieniach z lat 80. XX wieku. Dodatkowo mechanizm działania rybawiryny w gorączce Lassa pozostaje niejasny” – mówi dr Mirjam Groger, kierowniczka grupy laboratoryjnej w BNITM i współautorka korespondencyjna publikacji.

Dr Groger podkreśla, że przeprowadzone badanie było pierwszą randomizowaną, kontrolowaną próbą kliniczną dotyczącą oceny nowej opcji terapeutycznej w gorączce Lassa. Celem było uzyskanie bardziej wiarygodnych danych, które mogłyby w przyszłości wesprzeć decyzje terapeutyczne u pacjentów z tą ciężką infekcją.

Fawipirawir jako obiecujący kandydat terapeutyczny

Aby przeprowadzić badanie, naukowcy z BNITM współpracowali z wieloletnimi partnerami z Hamburga, Francji i Afryki Zachodniej. Wspólnie z francuskimi i nigeryjskimi badaczami oceniali przeciwwirusowego kandydata terapeutycznego – fawipirawir – w Irrua Specialist Teaching Hospital (ISTH) oraz Federal Medical Center Owo. Są to wiodące na świecie ośrodki leczenia gorączki Lassa, zlokalizowane w Nigerii, czyli kraju, w którym choroba ta występuje z dużą liczbą przypadków.

„Od prawie 20 lat współpracujemy w atmosferze zaufania z naszą partnerską instytucją, ISTH, na miejscu. W tym czasie stworzono tam niezbędną infrastrukturę umożliwiającą prowadzenie tego klinicznego badania interwencyjnego zgodnie z nowoczesnymi standardami” – wyjaśnia prof. dr Stephan Günther, kierownik Zakładu Wirusologii w BNITM, który około 20 lat temu zainicjował współpracę z nigeryjskimi instytucjami partnerskimi.

Dr Cyril Erameh, pierwszy autor badania i główny lekarz prowadzący badanie w Nigerii, zwraca uwagę, że drogę do realizacji tego typu projektów utorowały długofalowe inwestycje w infrastrukturę diagnostyczną, terapeutyczną i kliniczno-badawczą, rozwój oraz wzmacnianie kompetencji personelu, a także środki bezpieczeństwa wdrażane w ISTH. Miało to kluczowe znaczenie zwłaszcza dlatego, że badanie dotyczyło wysoce patogennego wirusa, jakim jest wirus Lassa.

Mechanizm działania i wcześniejsze dane dotyczące favipiraviru

Fawipirawir jest lekiem przeciwwirusowym opracowanym pierwotnie do leczenia grypy. Hamuje namnażanie wirusów w szerokim spektrum zakażeń wywoływanych przez wirusy RNA, do których należy również wirus Lassa.

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników, a także pacjentów z grypą, COVID-19 i chorobą wywołaną wirusem Ebola wykazano, że substancja ta jest bezpieczna i dobrze tolerowana. Dodatkowo wcześniejsze badania przedkliniczne prowadzone przez Zakład Wirusologii w BNITM wskazywały, że fawipirawir może być dobrym kandydatem terapeutycznym w gorączce Lassa.

Te przesłanki stały się punktem wyjścia do przeprowadzenia klinicznego badania fazy II, określanego jako badanie SAFARI. W tym randomizowanym, kontrolowanym badaniu naukowcy oceniali bezpieczeństwo i tolerancję fawipirawiru u pacjentów z gorączką Lassa w porównaniu ze standardową terapią rybawiryną. Jednocześnie oznaczali stężenie substancji przeciwwirusowej we krwi pacjentów, aby uzyskać dane farmakokinetyczne istotne dla przyszłych schematów leczenia.

Favipiravir był bezpieczny i dobrze tolerowany

Międzynarodowy zespół badawczy włączył do badania 41 pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym przebiegiem gorączki Lassa. Pacjenci zostali losowo, czyli w sposób randomizowany, przydzieleni do leczenia rybawiryną albo favipiravirem.

Aby ocenić bezpieczeństwo i tolerancję terapii, badacze rejestrowali tak zwane zdarzenia niepożądane związane z leczeniem. Wśród obserwowanych objawów znalazły się między innymi niedokrwistość, nudności i gorączka, występujące zarówno podczas leczenia rybawiryną, jak i fawipirawirem.

„Trudność w ocenie polega na tym, że te nieswoiste zdarzenia mogą być zarówno działaniami niepożądanymi leków, jak i objawami samej gorączki Lassa” – wyjaśnia dr Mirjam Groger.

Wyniki badania wskazują, że fawipirawir może stanowić bezpieczną i dobrze tolerowaną alternatywę dla obecnego standardu leczenia, czyli rybawiryny.

Znaczenie profilu bezpieczeństwa w chorobie krwotocznej

Jednym z istotnych problemów związanych ze stosowaniem rybawiryny jest możliwość uszkadzania erytrocytów, czyli czerwonych krwinek. Lek może przyczyniać się do ich rozpadu, co w praktyce klinicznej ma szczególne znaczenie w chorobie, w której może dochodzić do krwawień wewnętrznych.

Właśnie dlatego w leczeniu gorączki Lassa dużą wartość mogłyby mieć inne leki przeciwwirusowe, które nie wykazują niekorzystnego wpływu na komórki krwi. Zgodnie z wynikami badania SAFARI fawipirawir może być takim alternatywnym kandydatem terapeutycznym pod względem profilu bezpieczeństwa.

Długofalowy program badań nad leczeniem gorączki Lassa

„Dotychczasowy brak badań klinicznych nad terapią gorączki Lassa zmotywował nas do budowy infrastruktury i kompetencji w regionie o wysokiej endemiczności, wspólnie z naszymi nigeryjskimi partnerami, tak aby stworzyć trwałą platformę badawczą, w której nowe leki i substancje czynne mogą być oceniane zgodnie z wysokimi międzynarodowymi standardami” – wyjaśnia prof. dr Michael Ramharter, kierownik Zakładu Badań Klinicznych w BNITM oraz kierownik Sekcji Medycyny Tropikalnej I. Medizinische Klinik und Poliklinik UKE.

Prof. dr Michael Ramharter podkreśla, że pierwsze na świecie randomizowane kliniczne badanie interwencyjne w tym obszarze jest pierwszym widocznym sukcesem długoterminowego programu badawczego. Jego celem jest istotna poprawa leczenia gorączki Lassa oraz ustanowienie nowych, lepiej tolerowanych standardów terapii, które mogłyby przyczynić się do zmniejszenia śmiertelności tej choroby.

Wnioski dla kolejnych badań klinicznych

Obiecujące wyniki badania SAFARI stanowią podstawę do dalszych badań klinicznych nad fawipirawirem u pacjentów z ciężkim przebiegiem gorączki Lassa. Przyszłe projekty mają oceniać lek zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi substancjami.

Na podstawie uzyskanych danych dotyczących wchłaniania, dystrybucji w organizmie, metabolizmu oraz wydalania fawipirawiru naukowcy rekomendują dla przyszłych badań klinicznych inny schemat dawkowania niż zastosowany w tym badaniu. Schemat ten jest obecnie oceniany w ramach międzynarodowego badania platformowego INTEGRATE, w którym BNITM uczestniczy jako członek założyciel.

Finansowanie i wsparcie badania SAFARI

Badanie SAFARI było finansowo wspierane przez Deutsche Zentrum für Infektionsforschung (DZIF), Bundesministerium für Gesundheit, Deutsche Auswärtige Amt oraz Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG). Dodatkowe wsparcie pochodziło z sieci PANDORA-ID (Pan-African Network For Rapid Research, Response, Relief and Preparedness for Infectious Disease Epidemics) oraz CRC (Collaborative Research Center) 1648 „Emerging Viruses: Pathogenesis, Structure and Immunity”.

Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin

Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin (BNITM) jest największą w Niemczech instytucją zajmującą się badaniami, opieką medyczną i nauczaniem w obszarze chorób zakaźnych typowych dla tropików oraz nowo pojawiających się zakażeń. Aktualne główne obszary tematyczne obejmują malarię, wirusy gorączek krwotocznych, zaniedbane choroby tropikalne, immunologię, epidemiologię, wdrażanie interwencji zdrowotnych, klinikę infekcji tropikalnych oraz mechanizmy transmisji wirusów przez komary.

Do pracy z wysoce patogennymi wirusami i zakażonymi owadami instytut dysponuje laboratoriami najwyższego poziomu bezpieczeństwa biologicznego BSL4 oraz bezpiecznym insektarium BSL3. W licznych krajach Globalnego Południa BNITM wspiera tworzenie mobilnych i stacjonarnych zdolności laboratoryjnych. Niedawno utworzono tam również Data Science Center.

BNITM pełni funkcję Nationales Referenzzentrum dla wykrywania wszystkich tropikalnych czynników zakaźnych, Konsiliarlabor dla wirusów Borna, WHO-Kooperationszentrum dla arbowirusów i wirusów gorączek krwotocznych, WHO-Kooperationszentrum dla badań behawioralnych wspierających zdrowie globalne oraz jest instytutem w Leibniz-Gemeinschaft.

Irrua Specialist Teaching Hospital

Irrua Specialist Teaching Hospital (ISTH) w nigeryjskim stanie Edo jest jedną z kluczowych placówek w walce z gorączką Lassa. Od 2007 roku prowadzi Institut für Lassafieber-Forschung und -Bekämpfung (ILFRC). W 2018 roku naukowcy z ISTH odegrali pionierską rolę w rozwoju przenośnych technologii sekwencjonowania genomowego.

Celem działalności tej instytucji jest zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z powodu gorączki Lassa poprzez badania naukowe, szkolenia i edukację.

Źródło: Nature Medicine, Favipiravir for Lassa fever: an open-label, randomized controlled phase II trial.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-026-04402-w