Nowa generacja leków przeciwmalarycznych nie zdała testów klinicznych, częściowo z powodu trudności z ich połykaniem. Chemicy z UCSF przeprojektowali ich strukturę, aby zwiększyć rozpuszczalność, zachowując jednocześnie skuteczność wobec pasożytów opornych na leki.
Poszukiwania nowych metod leczenia malarii – choroby, która co roku zabija około 600 000 osób, głównie dzieci w Afryce Subsaharyjskiej – mogą właśnie otrzymać nowy impuls.
Zespół chemików z University of California w San Francisco odkrył sposób na przeorganizowanie atomów w cząsteczkach nowej generacji leków przeciwmalarycznych, tak aby można je było łatwiej podawać w postaci tabletek, bez utraty skuteczności przeciwko pasożytowi wywołującemu malarię.
Nowe leki są pilnie potrzebne, ponieważ pasożyt wywołujący chorobę rozwinął oporność na najlepsze obecnie terapie, a nowa forma oporna rozprzestrzenia się z Azji Południowo-Wschodniej do Afryki.
„Teraz, gdy oporność dotarła do Afryki, zagrożonych jest znacznie więcej istnień” – powiedział prof. Adam Renslo, doktor farmaceutycznej chemii w UCSF School of Pharmacy i główny autor pracy. „Te nowe cząsteczki mogą dać nam przewagę, której potrzebujemy, aby opanować tę śmiertelną chorobę.”
Badania opublikowano 8 sierpnia w Science Advances, a sfinansował je amerykański National Institutes of Health.
Wieloletnia walka z malarią
Malaria jest znana od wieków z powodowania cyklicznych, a czasem śmiertelnych gorączek. W latach 50. XX w. chemicy opracowali nowe, silniejsze leki przeciwmalaryczne oparte na chininie – naturalnym związku pochodzenia roślinnego. Z czasem pasożyty wykształciły oporność na najlepszy z tych leków, chlorochinę, co zmusiło środowisko medyczne do opracowania kolejnych terapii.
Obecnie podstawą leczenia jest artemizynina, pozyskiwana z bylicy rocznej (Artemisia annua), od wieków stosowanej w tradycyjnej medycynie chińskiej. Związek ten stał się inspiracją do syntezy skuteczniejszych leków. Artemizyninę łączono z innymi substancjami w koktajl zwany terapią skojarzoną opartą na artemizyninie (ACT), która stała się standardem leczenia. Niestety i tu pojawiła się oporność.
„Śledziliśmy oporność na artemizyninę w Azji Południowo-Wschodniej przez lata, ale obecnie widzimy jej rozprzestrzenianie się w Afryce, gdzie występuje 95% przypadków i 95% zgonów” – podkreślił prof. Phil Rosenthal, lekarz medycyny i współautor pracy. „Biorąc pod uwagę czas potrzebny na opracowanie nowych leków, panuje powszechna zgoda, że musimy jak najszybciej znaleźć skuteczniejsze terapie, aby obejść tę oporność.”
Ratunek dzięki chemii
Artefenomel – nowy wariant inspirowany artemizyniną – miał zastąpić ACT w momencie, gdy oporność dopiero zaczynała się pojawiać. Był tak silny, że naukowcy liczyli na możliwość wyleczenia malarii pojedynczą dawką, co stanowiłoby ogromne udoskonalenie względem trzydniowego schematu ACT.
„W przypadku malarii idealnie byłoby wyleczyć pacjenta jedną tabletką lub kilkoma pigułkami” – powiedział Renslo. – „Terapia wielodniowa niesie ryzyko pominięcia dawki.”
Jednak artefenomel trudno było badać klinicznie. Podawano go jako zawiesinę doustną, ponieważ słabo się rozpuszczał – wymagał wstrząśnięcia z płynem i natychmiastowego połknięcia. Takie właściwości utrudniały również łączenie go z innymi lekami w jednej tabletce. Dzieci miały dodatkowo problem z utrzymaniem zawiesiny po jej wypiciu, co utrudniało ustalenie faktycznej dawki. W styczniu 2025 r. lek został wycofany z badań klinicznych.
Zespół Renslo uznał, że problemem może być wysoka symetria cząsteczki artefenomelu – silnie symetryczne molekuły mają tendencję do tworzenia kryształów wolno się rozpuszczających. Naukowcy postanowili stworzyć mniej symetryczną wersję związku, aby zapobiec krystalizacji i ułatwić rozpuszczanie. Pierwsza udana próba potwierdziła hipotezę: cząsteczka natychmiast rozpuściła się w wodzie.
Kolejne modyfikacje przyniosły związki testowane na pasożytach w hodowlach komórkowych, u zwierząt, a następnie na szczepach opornych, pochodzących z krwi pacjentów z Ugandy.
Wyniki były znakomite: nowa cząsteczka była równie silna jak artefenomel i skuteczniejsza niż artemizynina wobec pasożytów opornych na artemizyninę.
„Jesteśmy optymistami, że tak prosta zmiana chemiczna może otworzyć drogę do skutecznego następcy artemizyniny” – podsumował Renslo. – „Takiego, który będzie tani w produkcji i łatwy do łączenia z innymi lekami przeciwmalarycznymi.”
Źródło: Science Advances
DOI: https://doi.org/10.1126/sciadv.ado1237
