Interferon typu 1 jako mediator uszkodzenia serca w przebiegu grypy typu A

Badacze z Mount Sinai zidentyfikowali komórkowy mechanizm łączący zakażenia wirusem grypy typu A (IAV) z rozwojem chorób sercowo-naczyniowych. Wyniki dostarczają kluczowych informacji wyjaśniających, w jaki sposób grypa może prowadzić do uszkodzenia mięśnia sercowego oraz zwiększać ryzyko zawału serca i innych poważnych incydentów sercowo-naczyniowych.

W oparciu o modele zwierzęce oraz dane pochodzące od ludzi zespół wykazał również, że nowatorska zmodyfikowana terapia mRNA, osłabiająca szlak sygnalizacyjny interferonu w sercu, może istotnie ograniczać uszkodzenie mięśnia sercowego po zakażeniu wirusowym, przy jednoczesnym zachowaniu ochronnej odpowiedzi przeciwwirusowej układu odpornościowego. Wyniki badania opublikowano 9 lutego na łamach czasopisma Immunity.

„Od lat wiadomo, że w sezonie grypowym rośnie częstość występowania zawałów serca, jednak poza obserwacjami klinicznymi dysponowaliśmy ograniczonymi dowodami wyjaśniającymi mechanizmy tego zjawiska” – mówi dr Filip Swirski, dyrektor Cardiovascular Research Institute w Icahn School of Medicine at Mount Sinai i starszy autor pracy. „Nasze badania rzucają światło na szlaki immunologiczne, takie jak przeciwwirusowa cytokina interferon typu 1 (IFN-1), które odgrywają rolę w uszkodzeniu serca po ciężkim zakażeniu grypą. Odkrycia te otwierają perspektywy opracowania nowych terapii, które są pilnie potrzebne, ponieważ obecnie nie dysponujemy skutecznymi klinicznie metodami zapobiegania uszkodzeniom serca w przebiegu grypy”.

Wirusy grypy typu A odpowiadają za około miliard zakażeń rocznie na świecie – od sezonowych ognisk zachorowań po pandemie o zasięgu globalnym. Większość infekcji ma łagodny i samoograniczający się przebieg, jednak w części przypadków choroba może być ciężka lub śmiertelna, zwłaszcza gdy wirus dociera do serca i indukuje śmierć kardiomiocytów – wyspecjalizowanych komórek mięśniowych odpowiedzialnych za rytmiczne skurcze i rozkurcze mięśnia sercowego.

Zespół z Mount Sinai przeanalizował wyniki sekcji zwłok 35 hospitalizowanych pacjentów zmarłych z powodu grypy. U ponad 85% z nich stwierdzono co najmniej jedną istotną chorobę współistniejącą ze strony układu sercowo-naczyniowego, taką jak nadciśnienie tętnicze, a u większości obecnych było kilka współchorobowości, w tym miażdżyca i włóknienie mięśnia sercowego. Dane te podkreślają, że choroby sercowo-naczyniowe stanowią istotny czynnik determinujący śmiertelność w przebiegu grypy.

Badacze wyjaśnili również mechanizm prowadzący do uszkodzenia serca. Wykazali, że nowo opisana subpopulacja leukocytów – określana jako pro-dendritic cell 3 – ulega zakażeniu w płucach, a następnie przemieszcza się do serca, gdzie produkuje duże ilości interferonu typu 1. Zamiast skutecznie eliminować wirusa z tkanki sercowej, aktywacja tego szlaku prowadzi do apoptozy kardiomiocytów i upośledzenia funkcji skurczowej serca.

„Ustaliliśmy, że pro-dendritic cell 3 działa jak ‘koń trojański’ układu odpornościowego podczas zakażenia grypą – ulega infekcji w płucu, transportuje wirusa do serca i przekazuje go kardiomiocytom. Proces ten prowadzi do nadmiernej produkcji interferonu typu 1, który wiąże się ze znacznym uszkodzeniem mięśnia sercowego” – wyjaśnia dr Jeffrey Downey, członek zespołu badawczego dr. Swirskiego i pierwszy autor pracy. „Optymistyczną informacją dla pacjentów jest to, że podanie nowej terapeutycznej cząsteczki mod-RNA modulującej szlak sygnalizacyjny IFN-1 zmniejszało stopień uszkodzenia serca – co potwierdzono niższymi stężeniami troponiny – oraz poprawiało funkcję skurczową, mierzoną wzrostem frakcji wyrzutowej lewej komory”.

W dalszych etapach badań zespół dr. Swirskiego współpracuje z dr. Liorem Zangi, Associate Professor of Medicine (Cardiology) oraz Genetics and Genomic Sciences w Icahn School of Medicine at Mount Sinai, w celu opracowania bezpiecznej i skutecznej metody systemowego dostarczania terapeutycznego mod-RNA do kardiomiocytów. W badaniu typu proof-of-concept stosowano bezpośrednie iniekcje do mięśnia sercowego, natomiast obecnie analizowane są strategie umożliwiające mniej inwazyjną dystrybucję cząsteczki.

Dodatkowe prace koncentrują się również na samej populacji pro-dendritic cell 3 – badacze próbują wyjaśnić, dlaczego komórki te są szczególnie podatne na zakażenie wirusem grypy oraz w jaki sposób można wykorzystać ich potencjał ochronny, aby ograniczyć uszkodzenie serca, zwłaszcza u pacjentów z istniejącą chorobą sercowo-naczyniową.

„Patogeny nieustannie pojawiają się i ewoluują, dlatego nasze strategie terapeutyczne muszą podlegać analogicznej ewolucji” – podsumowuje dr Swirski. „Lepsze zrozumienie patogenezy grypy oraz aktywowanych w całym organizmie szlaków immunologicznych pozwoli rozwijać kolejne etapy zaawansowanej opieki medycznej”.

Źródło: Immunity, Influenza hijacks circulating myeloid cells to inflict IFN-I-fueled damage in the heart