Badania pokazują, że śluz jelitowy zawiera cząsteczki blokujące zakażenie Salmonellą
Śluz jelitowy i żołądkowy to nie tylko lepka wydzielina chroniąca nabłonek przewodu pokarmowego – zawiera on bogactwo silnych cząsteczek zwanych mucynami, które pomagają neutralizować drobnoustroje i zapobiegać infekcjom. W nowym badaniu naukowcy z MIT zidentyfikowali mucyny, które chronią przed Salmonellą i innymi bakteriami wywołującymi biegunkę.
Badacze mają nadzieję, że uda się odtworzyć ten system obronny i stworzyć syntetyczne mucyny, które mogłyby pomóc w zapobieganiu lub leczeniu chorób u żołnierzy czy innych osób narażonych na kontakt z Salmonellą. Mogłyby one również pomóc w profilaktyce tzw. „biegunki podróżnych” – infekcji przewodu pokarmowego wywołanej spożyciem skażonej żywności lub wody.
Mucyny to polimery o kształcie szczotki butelkowej, zbudowane ze złożonych cząsteczek cukrów – glikanów – przyłączonych do białkowego szkieletu peptydowego. W tym badaniu naukowcy odkryli, że mucyna MUC2 wyłącza geny, które Salmonella wykorzystuje do wnikania i infekowania komórek gospodarza.
„Wykorzystując i przeformatowując ten motyw naturalnego wrodzonego układu odpornościowego, mamy nadzieję opracować strategie zapobiegania biegunce, zanim jeszcze się rozpocznie. Takie podejście mogłoby stanowić tanie rozwiązanie ogromnego problemu zdrowia publicznego, który rocznie generuje miliardowe koszty w postaci utraconej produktywności, wydatków na ochronę zdrowia i cierpienia ludzkiego” – mówi prof. Katharina Ribbeck, profesor inżynierii biologicznej im. Andrew i Erny Viterbi w MIT, starsza autorka badania.
Głównymi autorami pracy, opublikowanej we wtorek w czasopiśmie Cell Reports, są dr Kelsey Wheeler (PhD ’21) i dr Michaela Gold (PhD ’22).
Blokowanie infekcji
Śluz pokrywa dużą część organizmu, tworząc fizyczną barierę przed infekcjami, ale to nie jedyna jego funkcja. W ciągu ostatniej dekady zespół Ribbeck zidentyfikował mucyny, które mogą neutralizować Vibrio cholerae, Pseudomonas aeruginosa – bakterie zakażające płuca i inne narządy – a także drożdżaka Candida albicans.
W nowym badaniu badacze chcieli sprawdzić, jak mucyny przewodu pokarmowego oddziałują z Salmonella enterica, patogenem przenoszonym drogą pokarmową, który może wywołać chorobę po spożyciu surowej lub niedogotowanej żywności albo skażonej wody.
Aby zakazić komórki gospodarza, Salmonella musi wytwarzać białka związane z systemem sekrecji typu 3 (T3SS), który umożliwia bakteriom tworzenie igłopodobnych kompleksów przenoszących bakteryjne białka bezpośrednio do komórek gospodarza. Wszystkie te białka są kodowane przez fragment DNA zwany wyspą patogenności Salmonella 1 (SPI-1).
Naukowcy odkryli, że gdy Salmonella została wystawiona na działanie mucyny MUC2, obecnej w jelitach, bakterie przestawały produkować białka kodowane przez SPI-1 i traciły zdolność infekowania komórek.
Dalsze badania wykazały, że MUC2 działa poprzez wyłączenie regulatorowego białka bakteryjnego zwanego HilD. Gdy białko to zostaje zablokowane przez mucyny, nie jest w stanie aktywować genów T3SS.
Symulacje komputerowe pokazały, że niektóre monosacharydy obecne w glikanach, w tym GlcNAc i GalNAc, mogą wiązać się ze specyficznym miejscem na białku HilD. Jednak same monosacharydy nie są w stanie wyłączyć HilD – efekt wyłączenia występuje dopiero wtedy, gdy glikany są przyłączone do szkieletu peptydowego mucyny.
Naukowcy odkryli również, że podobna mucyna MUC5AC, obecna w żołądku, również może blokować HilD. Zarówno MUC2, jak i MUC5AC mogą wyłączać geny wirulencji także u innych patogenów pokarmowych, które wykorzystują HilD jako regulator genowy.
Mucyny jako lek
Zespół Ribbeck planuje teraz opracować sposoby wykorzystania syntetycznych wersji tych mucyn, aby wspierać naturalne mechanizmy obronne organizmu i chronić przewód pokarmowy przed Salmonellą i innymi infekcjami.
Badania innych zespołów wykazały, że u myszy Salmonella zwykle infekuje odcinki przewodu pokarmowego, w których bariera śluzowa jest cienka lub całkowicie nieobecna.
„Częścią strategii unikania tej obrony gospodarza przez Salmonellę jest znajdowanie miejsc, gdzie brakuje śluzu, i tam dokonywanie infekcji. Można więc sobie wyobrazić strategię polegającą na wzmocnieniu bariery śluzowej, aby chronić te obszary z ograniczoną ilością mucyny” – mówi Wheeler.
Jednym ze sposobów wykorzystania syntetycznych mucyn mogłoby być dodawanie ich do doustnych soli nawadniających – mieszanek elektrolitów rozpuszczanych w wodzie, stosowanych w leczeniu odwodnienia wywołanego biegunką i innymi chorobami przewodu pokarmowego.
Innym potencjalnym zastosowaniem syntetycznych mucyn byłoby włączenie ich do tabletek do żucia, które można by spożywać przed podróżą do rejonów, gdzie Salmonella i inne choroby biegunkowe są powszechne. Taka forma „profilaktyki przedekspozycyjnej” mogłaby znacznie ograniczyć cierpienie i straty w produktywności wynikające z chorób – podkreślają badacze.
„Syntetyczne mimetyki mucyn byłyby szczególnie skuteczne jako środki zapobiegawcze, ponieważ taka właśnie jest naturalna funkcja śluzu – stanowi on część wrodzonego układu odpornościowego, którego rolą jest zapobieganie infekcjom” – dodaje Wheeler.
Czasopismo: Cell
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116304
Tytuł artykułu: Mucus-derived glycans are inhibitory signals for Salmonella Typhimurium SPI-1-mediated invasion
