Gorączka Oroya jako ostra faza choroby Carriona: implikacje molekularne i kliniczne

Tak zwana choroba Carriona (ostra postać – gorączka Oroya) jest wyjątkowo ciężką chorobą zakaźną, mimo to zalicza się ją do tzw. zaniedbanych chorób tropikalnych. Wynika to z faktu, że zakażenia występują – jak dotąd – wyłącznie w wysokogórskich dolinach andyjskich Ameryki Południowej, głównie w Peru, ale także w Ekwadorze i Kolumbii. Ograniczony zasięg geograficzny sprawił, że przez dekady jednostka ta pozostawała na marginesie badań naukowych oraz zainteresowania przemysłu farmaceutycznego.

Choroba Carriona jest wywoływana przez bakterię Bartonella bacilliformis, przenoszoną na człowieka przez ukąszenia zakażonych muchówek z rodzaju Lutzomyia. Ostra faza zakażenia, określana jako gorączka Oroya, charakteryzuje się nagłym początkiem, wysoką gorączką oraz masywnym niszczeniem krwinek czerwonych (erytrocytów), prowadzącym do ciężkiej niedokrwistości hemolitycznej. W przypadku braku leczenia antybiotykowego śmiertelność sięga nawet 90 procent. Dodatkowym i narastającym problemem klinicznym jest oporność drobnoustroju na leczenie – już około 26 procent szczepów Bartonella bacilliformis wykazuje oporność na standardowo stosowaną cyprofloksacynę, co istotnie ogranicza skuteczność terapii empirycznej.

Muchówki Lutzomyia występują obecnie wyłącznie w Ameryce Południowej, jednak w związku z postępującym globalnym ociepleniem oraz rosnącą mobilnością ludności eksperci przewidują możliwość rozszerzenia ich zasięgu na inne kontynenty, potencjalnie również do Europy. Scenariusz ten rodzi obawy o przyszłe pojawienie się przypadków choroby Carriona poza tradycyjnymi obszarami endemicznymi.

Międzynarodowy zespół badawczy kierowany przez profesora Volkharda Kempfa z Universitaetsmedizin Frankfurt oraz Goethe University przeprowadził szeroko zakrojone badania eksperymentalne, w ramach których wygenerowano i przeanalizowano ponad 1700 wariantów genetycznych Bartonella bacilliformis. Analiza ta doprowadziła do identyfikacji dwóch kluczowych białek niezbędnych do indukcji hemolizy erytrocytów: poriny umożliwiającej wymianę substancji, w tym jonów, pomiędzy komórką bakteryjną a środowiskiem oraz enzymu określanego jako α/β-hydrolaza. Współdziałanie tych dwóch białek okazało się konieczne i wystarczające do wywołania hemolizy, która klinicznie manifestuje się ciężką niedokrwistością charakterystyczną dla ostrej fazy choroby Carriona.

Analizy strukturalne białek oraz ukierunkowane mutacje punktowe wykazały, że aktywność hemolityczna Bartonella bacilliformis jest ściśle zależna od integralności enzymatycznej α/β-hydrolazy. „Oba białka działają wspólnie, prowadząc do zniszczenia ludzkich erytrocytów, co pozwala wyjaśnić charakterystyczny obraz kliniczny gorączki Oroya” – wyjaśnia dr Alexander Dichter, pierwszy autor publikacji. „Czyni to α/β-hydrolazę szczególnie obiecującym celem molekularnym dla przyszłych interwencji terapeutycznych”.

W badaniach laboratoryjnych naukowcy zidentyfikowali również inhibitor fosfolipazy, który skutecznie blokuje aktywność α/β-hydrolazy, a tym samym zapobiega hemolizie erytrocytów. Odkrycie to ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ wskazuje na możliwość opracowania terapii ukierunkowanej nie na eliminację patogenu, lecz na neutralizację jego kluczowego mechanizmu chorobotwórczego. „Jeżeli uda się w ten sposób selektywnie wyłączyć destrukcyjne działanie bakterii w organizmie człowieka, możliwe będzie opracowanie leczenia, wobec którego ryzyko rozwoju oporności będzie minimalne” – podkreśla dr Dichter.

Profesor Volkhard Kempf zwraca uwagę, że choroba Carriona pozostaje poważnym problemem zdrowia publicznego w Peru i innych krajach regionu andyjskiego, powodując śmierć setek osób rocznie, przy jednoczesnym braku zainteresowania ze strony globalnej społeczności naukowej. Jednostka ta jest silnie związana z ubóstwem i należy do zaniedbanych chorób tropikalnych, którym poświęca się zdecydowanie zbyt mało uwagi badawczej i finansowej. „Tym bardziej cieszy nas fakt, że udało się stworzyć solidne podstawy do opracowania nowych strategii terapeutycznych i wnieść realny wkład w walkę z tą śmiertelną chorobą” – podkreśla Kempf, dyrektor Institute of Medical Microbiology and Hospital Hygiene, w którym działa również German Consiliary Laboratory for Bartonella Infections, powołane przez Robert Koch Institute w Berlinie.

Po zakończeniu obecnego okresu finansowania projektu zespół badawczy podejmuje intensywne starania o pozyskanie dalszego wsparcia. Kolejnym celem naukowców jest szczegółowe poznanie mechanizmów adhezji Bartonella bacilliformis do erytrocytów, ponieważ przyleganie patogenu do komórek gospodarza stanowi pierwszy i niezbędny etap każdej infekcji. Jak podkreśla Kempf, podobne mechanizmy udało się już wcześniej z powodzeniem wyjaśnić w przypadku spokrewnionego gatunku Bartonella henselae.

Źródło: Nature Communications, Porin A and α/β-hydrolase are necessary and sufficient for hemolysis induced by Bartonella bacilliformis
DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41467-025-66781-x