Candida albicans i nieswoiste choroby zapalne jelit: wyniki prospektywnego badania IVAN

Ogólnoustrojowe leczenie przeciwgrzybicze flukonazolem u pacjentów z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit (NZJ) i łagodną kandydozą jamy ustnej wiązało się ze zmniejszeniem obciążenia jelit przez Candida, zmianami w składzie mikrobiomu oraz poprawą wskaźników aktywności choroby. Takich efektów nie obserwowano po miejscowym leczeniu nystatyną. Wyniki prospektywnego badania obserwacyjnego IVAN, obejmującego 53 pacjentów, opublikowano w czasopiśmie Nature Medicine. Autorzy wyraźnie zaznaczają jednak, że badanie nie było randomizowane ani kontrolowane placebo i nie zostało zaprojektowane w celu potwierdzenia skuteczności terapeutycznej flukonazolu w NZJ.

Prospektywne badanie IVAN u pacjentów z NZJ i kandydozą jamy ustnej

Zespół badaczy z Weill Cornell Medicine przeprowadził prospektywne badanie obserwacyjne IVAN (IBD Therapy Via Antifungal-driven Microbiota Normalization). Do analizy włączono 53 pacjentów z łagodną lub umiarkowaną chorobą Leśniowskiego-Crohna albo wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, u których współistniała łagodna kandydoza jamy ustnej, określana w materiale prasowym jako pleśniawki.

Pacjenci pozostawali pod rutynową opieką kliniczną w Weill Cornell Medicine oraz Jill Roberts Center for Inflammatory Bowel Disease at NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center i otrzymywali standardowe leczenie NZJ. Kandydozę jamy ustnej leczono jednym z dwóch leków przeciwgrzybiczych: miejscowo stosowaną nystatyną albo flukonazolem działającym ogólnoustrojowo i w obrębie przewodu pokarmowego.

W publikacji naukowej sprecyzowano, że 18 pacjentów należało do grupy otrzymującej nystatynę, natomiast 35 otrzymywało flukonazol. Leczenie przeciwgrzybicze trwało dwa tygodnie, a obserwację prowadzono przez osiem tygodni.

Badanie nie było randomizowanym badaniem klinicznym porównującym skuteczność dwóch strategii leczenia NZJ. Naukowcy wykorzystali sytuację kliniczną, w której pacjenci z NZJ wymagali leczenia współistniejącej kandydozy jamy ustnej, aby przeanalizować, jak różne sposoby leczenia przeciwgrzybiczego wiążą się z mykobiomem, mikrobiomem bakteryjnym, metabolitami oraz aktywnością choroby jelit.

Podobne szczepy Candida w jamie ustnej i przewodzie pokarmowym

Jednym z punktów wyjścia do badania była obserwacja, że u pacjentów z NZJ cierpiących na łagodną kandydozę jamy ustnej genetycznie spokrewnione szczepy Candida albicans mogą występować zarówno w jamie ustnej, jak i w przewodzie pokarmowym tego samego pacjenta.

Według autorów umożliwia to potencjalne wykorzystanie stosunkowo prostego wymazu z policzka do identyfikacji pacjentów z istotnym udziałem Candida. Badacze analizowali właśnie populację osób, u których zakażenie grzybicze w jamie ustnej stanowiło wskazanie do leczenia przeciwgrzybiczego.

Materiał prasowy zwraca uwagę, że badanie stanowi kontynuację wieloletnich prac zespołu Iliyana D. Ilieva dotyczących wzajemnych relacji między grzybami przewodu pokarmowego, mikrobiotą bakteryjną i układem odpornościowym. Pierwszym autorem publikacji jest Xiangyu Pan. Wśród autorów znajdują się również m.in. Ellen J. Scherl oraz Iliyan D. Iliev.

Candida albicans i kandydalizyna

W materiale Weill Cornell Medicine przypomniano wcześniejsze obserwacje zespołu wskazujące, że u części pacjentów z NZJ występuje zwiększona obecność Candida albicans w jelitach. Niektóre szczepy tego gatunku mogą wytwarzać kandydalizynę (candidalysin) – toksynę zdolną do uszkadzania komórek nabłonka jelitowego i wywoływania odpowiedzi zapalnej.

Autorzy materiału odnoszą się również do wcześniejszych doświadczeń na modelach mysich, w których nadmierna obecność Candida mogła oddziaływać na odpowiedź zapalną i ograniczać efekty leczenia przeciwzapalnego. Dane te stanowiły biologiczne uzasadnienie hipotezy, że zmniejszenie obciążenia grzybami w jelicie może wpływać nie tylko na sam mykobiom, lecz także na szersze środowisko mikrobiologiczne przewodu pokarmowego.

Oba leki usuwały kandydozę jamy ustnej, ale efekt jelitowy różnił się

Zarówno nystatyna, jak i flukonazol doprowadzały do ustąpienia kandydozy jamy ustnej. Różnica pojawiała się jednak na poziomie przewodu pokarmowego.

Nystatyna stosowana miejscowo działała przede wszystkim w obrębie jamy ustnej. Flukonazol oddziaływał natomiast ogólnoustrojowo oraz w przewodzie pokarmowym. W grupie otrzymującej flukonazol odnotowano skuteczne zmniejszenie jelitowego obciążenia Candida. Podobnej zmiany nie obserwowano po miejscowym stosowaniu nystatyny.

Zmniejszeniu ilości Candida po flukonazolu towarzyszyła szeroka przebudowa składu jelitowej społeczności grzybiczej. Autorzy opisują także zmiany w mikrobiocie bakteryjnej, co wskazuje, że ingerencja w jeden element ekosystemu mikrobiologicznego może być związana ze zmianami obejmującymi różne grupy mikroorganizmów.

Co istotne, obserwowane zmiany nie ograniczały się wyłącznie do okresu stosowania leku. Według materiału prasowego część z nich utrzymywała się przez kolejne tygodnie po zakończeniu terapii.

Większa różnorodność bakterii i zmiany profilu metabolitów

W grupie leczonej flukonazolem zmniejszeniu jelitowego obciążenia Candida towarzyszył wzrost różnorodności bakteryjnej. W publikacji opisano także zwiększenie udziału taksonów bakteryjnych związanych z produkcją krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych oraz przywrócenie części metabolitów mikrobiologicznych o właściwościach przeciwzapalnych.

W materiale prasowym zwrócono szczególną uwagę na zwiększoną produkcję maślanu. Badacze obserwowali ponadto trwałe zmiany w sieciach zależności między mikroorganizmami należącymi do różnych królestw biologicznych, czyli przede wszystkim między komponentem grzybiczym i bakteryjnym mikrobiomu jelitowego.

Iliyan D. Iliev zwrócił uwagę, że po zmniejszeniu jelitowego obciążenia Candida obserwowano odbudowę części korzystnych bakterii, ponowne pojawianie się metabolitów mikrobiologicznych związanych z prawidłowym funkcjonowaniem jelita oraz poprawę klinicznych wskaźników aktywności choroby.

Autorzy interpretują te obserwacje jako argument wspierający koncepcję, zgodnie z którą u części pacjentów grzyby związane z chorobą mogą uczestniczyć w patogenezie NZJ. Wyniki nie wskazują jednak, że taki mechanizm występuje u wszystkich osób z chorobą Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

Zmiany mikrobiomu współwystępowały z poprawą wskaźników aktywności choroby

Obserwacje mikrobiologiczne i metabolomiczne miały również kliniczny kontekst. U pacjentów otrzymujących flukonazol częściej obserwowano zmniejszenie wskaźników aktywności NZJ. W publikacji opisano także niższe ryzyko progresji choroby podczas ośmiotygodniowej obserwacji.

Autorzy pracy formułują te zależności ostrożnie. Zmiany mikrobiomu i metabolomu współwystępowały z poprawą wskaźników aktywności choroby, ale ze względu na obserwacyjny charakter projektu nie można na tej podstawie stwierdzić, że flukonazol sam w sobie spowodował poprawę przebiegu NZJ.

Badanie dostarcza natomiast danych wspierających możliwość stratyfikowania pacjentów na podstawie cech mykobiomu. W przyszłości takie podejście mogłoby umożliwić wyodrębnienie podgrupy osób, u których zaburzenia związane z grzybami stanowią szczególnie istotny komponent choroby.

Wymaz z policzka jako potencjalny biomarker selekcji pacjentów

Jednym z interesujących kierunków wynikających z pracy jest możliwość wykorzystania materiału z jamy ustnej jako łatwo dostępnego wskaźnika obecności określonych szczepów Candida również w przewodzie pokarmowym. Autorzy chcą w kolejnych badaniach ustalić, czy podobne zależności występują także u pacjentów bez jawnej kandydozy jamy ustnej, lecz z dodatnim wynikiem wymazu w kierunku Candida.

Taka strategia wpisuje się w przedstawioną przez badaczy koncepcję terapii precyzyjnej ukierunkowanej na mykobiom, w której leczenie przeciwgrzybicze nie byłoby rozpatrywane jako postępowanie dla całej populacji pacjentów z NZJ, lecz jako potencjalna interwencja wymagająca odpowiedniej selekcji biologicznej chorych.

Badanie nie potwierdza jeszcze skuteczności leczenia przeciwgrzybiczego NZJ

To rozróżnienie ma zasadnicze znaczenie. Wyniki nie pozwalają stwierdzić, że flukonazol powinien być stosowany jako leczenie NZJ ani że terapia przeciwgrzybicza przyniesie korzyści wszystkim pacjentom z chorobą Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

Ellen J. Scherl poinformowała, że kolejnym etapem ma być większe, wieloośrodkowe badanie kontrolowane placebo. Dopiero taki projekt będzie mógł zweryfikować, czy obserwowane w IVAN różnice rzeczywiście wynikają z terapii przeciwgrzybiczej oraz które podtypy NZJ mogą potencjalnie odpowiadać na takie postępowanie.

Badacze zamierzają również ustalić, czy korzyści mogą występować u pacjentów bez klinicznej kandydozy jamy ustnej, u których w wymazie z policzka można jednak wykryć Candida.

Autorzy podkreślają zatem przede wszystkim możliwość stworzenia ram dla dalszych badań nad terapiami ukierunkowanymi na mykobiom. Obecne dane wskazują na związek między redukcją jelitowego obciążenia Candida, przebudową bakteryjnej i grzybiczej części mikrobiomu, zmianami metabolomicznymi oraz aktywnością NZJ, ale nie stanowią jeszcze potwierdzenia przyczynowego efektu klinicznego.