Leczenie gruźlicy i HIV nie wystarcza do pełnej odbudowy odporności

Układ odpornościowy pozostaje głęboko zaburzony – w stanie przewlekłej aktywacji zapalnej i upośledzonej funkcjonalności – nawet po zastosowaniu międzynarodowego „złotego standardu” leczenia osób z latentną gruźlicą (TB) i zakażeniem HIV. Do takich wniosków doszedł zespół badaczy z Texas Biomedical Research Institute, którego prace opublikowano na łamach Nature Communications.

Dlaczego standardowe terapie HIV i TB nie przywracają równowagi immunologicznej płuc?

„Dobrą wiadomością jest to, że leczenie skutecznie kontroluje wirusa i eliminuje większość prątków gruźlicy” – powiedziała dr Riti Sharan, Assistant Professor w Texas Biomed i współautorka korespondująca publikacji. „Zła wiadomość polega na tym, że układ odpornościowy w płucach nie ulega pełnej regeneracji”.

Badanie to uznawane jest za jedną z najbardziej szczegółowych analiz tego, co dzieje się w płucach po standardowym leczeniu koinfekcji TB i HIV. Było to możliwe dzięki zastosowaniu dobrze scharakteryzowanych modeli naczelnych innych niż człowiek, które wiernie odzwierciedlają przebieg latentnej gruźlicy i aktywnego zakażenia HIV u ludzi.

„To prawdopodobnie pierwszy raz, gdy eksperymentalnie wykazano, że odpowiedzi immunologiczne pozostają dysfunkcyjne po koinfekcji i leczeniu skojarzonym” – podkreślił dr Deepak Kaushal, Professor w Texas Biomed i współautor korespondujący. „Wielu badaczy wysuwało taką hipotezę, ale dopiero teraz mamy jej pogłębioną, molekularną dokumentację”.

Podwójne obciążenie immunologiczne

Latentna gruźlica oznacza stan, w którym Mycobacterium tuberculosis (Mtb) jest obecna w organizmie, ale nie wywołuje objawów klinicznych i nie jest zakaźna. Szacuje się, że około jedna czwarta światowej populacji – ponad 2 miliardy ludzi – ma latentne zakażenie TB. W samych Stanach Zjednoczonych dotyczy to około 13 milionów osób. Większość z nich nigdy nie zachoruje, jednak osoby z upośledzoną odpornością, w tym żyjące z HIV, niedożywione lub chorujące na cukrzycę, są istotnie bardziej narażone na rozwój aktywnej postaci gruźlicy.

Terapia antyretrowirusowa skutecznie hamuje replikację HIV, dzięki czemu zakażenie nie jest już wyrokiem śmierci, jak miało to miejsce w przeszłości. W konsekwencji to gruźlica stała się obecnie główną przyczyną zgonów wśród osób z koinfekcją HIV/TB.

Po nowym rozpoznaniu HIV Światowa Organizacja Zdrowia zaleca natychmiastowe wdrożenie terapii antyretrowirusowej oraz profilaktycznego schematu przeciwprątkowego 3HP, który ma na celu zmniejszenie ryzyka reaktywacji latentnej gruźlicy. Protokół ten obejmuje przyjmowanie jednego preparatu raz w tygodniu przez 12 tygodni.

Zespół z Texas Biomed wcześniej wykazał, że odpowiedzi immunologiczne pozostają rozregulowane nawet po skutecznym leczeniu HIV. W obecnym badaniu oceniono, czy jednoczesne leczenie HIV i latentnej TB prowadzi do lepszej odbudowy odporności płucnej.

„Koinfekcja powoduje głębokie zaburzenia odpowiedzi immunologicznej” – wyjaśnia dr Kaushal. „Można by oczekiwać, że po leczeniu układ odpornościowy wróci do stanu równowagi. Tak się jednak nie dzieje. To może tłumaczyć, dlaczego osoby z koinfekcją pozostają bardziej podatne na zakażenia układu oddechowego”.

Analiza na poziomie pojedynczej komórki

Badacze stwierdzili istotne zaburzenia w populacjach limfocytów T – kluczowych komórek układu odpornościowego – w porównaniu z grupą kontrolną. Po zakończeniu leczenia obserwowano znaczący spadek liczby limfocytów T CD4+ pamięci efektorowej, które pełnią rolę „pierwszej linii obrony” i inicjują odpowiedź innych komórek immunologicznych.

Zmniejszeniu uległa również subpopulacja pomocniczych limfocytów T typu TH1, natomiast zwiększyła się liczba komórek TH17, które mogą odpowiadać za utrzymywanie się przewlekłej aktywacji zapalnej.

„Ciągła aktywacja układu odpornościowego prowadzi do jego wyczerpania, co zwiększa podatność na ponowne zakażenie prątkami gruźlicy” – zaznaczyła dr Sharan.

Z wykorzystaniem sekwencjonowania RNA pojedynczych komórek naukowcy prześledzili również aktywność makrofagów – dużych komórek odpornościowych odpowiedzialnych za fagocytozę Mtb w płucach – już na wczesnym etapie zakażenia. Funkcjonalność makrofagów, oceniana na podstawie wzorców ekspresji genów, ulegała zmianie już dwa tygodnie po koinfekcji SIV (odpowiednik HIV u naczelnych) i nie powracała do stanu wyjściowego nawet po zakończeniu pełnych schematów leczenia.

Potrzeba nowych strategii terapeutycznych

Wnioski płynące z badania są jednoznaczne.

„Potrzebujemy terapii ukierunkowanych na gospodarza” – podkreśliła dr Sharan. „Standardowe leczenie nie wspiera regeneracji układu odpornościowego. Kontrolujemy patogen, ale co z odpornością pacjenta?”.

Terapie ukierunkowane na gospodarza, w tym immunoterapie, mają na celu modulację konkretnych elementów odpowiedzi immunologicznej w celu poprawy skuteczności leczenia. Zespół badawczy analizuje obecnie potencjalne strategie tego typu w swoich laboratoriach.

„Jest jasne, że samo leczenie TB i HIV nie wystarcza, aby pacjenci mogli prowadzić w pełni zdrowe życie” – podsumował dr Kaushal. „Opracowanie terapii odbudowujących funkcjonowanie układu odpornościowego może mieć znaczenie nie tylko w gruźlicy i HIV, ale również w wielu innych chorobach układu oddechowego”.

Źródło: Nature Communications, Concurrent TB and HIV therapies control TB reactivation during co-infection but not chronic immune activation
DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41467-025-67188-4