Donosowe boostery szczepionkowe mogą skuteczniej zapobiegać zakażeniu koronawirusami

Badacze z Yong Loo Lin School of Medicine przy National University of Singapore (NUS Medicine) oraz Monash University w Australii wykazali, że donosowa dawka przypominająca szczepionki może wywoływać znacznie silniejszą i szerszą odpowiedź immunologiczną niż klasyczne dawki przypominające podawane w postaci szczepionek mRNA. Nowa strategia szczepień indukuje zarówno wysokie poziomy przeciwciał neutralizujących, jak i silną odpowiedź limfocytów T rezydujących w tkankach płuc oraz błony śluzowej nosa. Wyniki badania opublikowanego w Journal of Clinical Investigation wskazują na potencjalnie bardziej efektywną metodę podawania szczepionek przypominających, która może zapewnić trwalszą ochronę przed zakażeniem oraz lepiej utrzymywać odporność populacyjną.

Badanie było prowadzone pod kierownictwem dr Sylvie Alonso, a pierwszym autorem pracy jest dr Nicholas Cheang z Department of Microbiology and Immunology oraz Infectious Diseases Translational Research Programme w NUS Medicine. Naukowcy analizowali alternatywne konstrukcje szczepionek przypominających oraz różne drogi ich podania, które mogłyby zwiększyć skuteczność oraz trwałość odporności wobec wirusów należących do podrodzaju Sarbecovirus. Do tej grupy koronawirusów należą patogeny wywołujące infekcje układu oddechowego, w tym SARS-CoV-2 – odpowiedzialny za pandemię COVID-19 – oraz SARS-CoV-1, który spowodował epidemię SARS w 2003 roku.

Szczepionka ukierunkowana na komórki dendrytyczne

W badaniu wykorzystano platformę szczepionkową ukierunkowaną na komórki dendrytyczne (DC), polegającą na połączeniu przeciwciała monoklonalnego rozpoznającego receptor Clec9A z antygenem szczepionkowym. W ten sposób opracowano kandydata na szczepionkę przypominającą o nazwie Clec9AOMNI. Preparat zawiera domenę wiążącą receptor (RBD, receptor-binding domain) pochodzącą zarówno z wariantu SARS-CoV-2 Omicron XBB.1.5, jak i z wirusa SARS-CoV-1.

Komórki dendrytyczne stanowią kluczowy element odporności wrodzonej i odgrywają fundamentalną rolę w inicjowaniu odpowiedzi adaptacyjnej, obejmującej zarówno produkcję przeciwciał, jak i aktywację swoistych limfocytów T. W modelach eksperymentalnych zwierzęta wcześniej zaszczepione szczepionką mRNA przeciw COVID-19 otrzymały po trzech miesiącach pojedynczą donosową dawkę przypominającą Clec9AOMNI. Odpowiedzi immunologiczne analizowano w krwi oraz w tkankach dróg oddechowych przez okres do sześciu miesięcy, oceniając jednocześnie skuteczność ochrony przed zakażeniem wariantem Omicron SARS-CoV-2.

Silniejsza odpowiedź immunologiczna w drogach oddechowych

W porównaniu z klasyczną dawką przypominającą mRNA podawaną domięśniowo donosowa dawka Clec9AOMNI indukowała znacząco silniejszą odpowiedź przeciwciał neutralizujących. Obserwowano również wyraźną aktywację limfocytów T w tkankach płuc oraz w obrębie błony śluzowej nosa, a uzyskana odporność utrzymywała się przez co najmniej sześć miesięcy.

Istotnym wynikiem było również wykazanie silniejszej ochrony przed zakażeniem SARS-CoV-2 wariantem Omicron. W modelach eksperymentalnych po zastosowaniu donosowej dawki przypominającej Clec9AOMNI nie wykrywano obecności wirusa ani w płucach, ani w tkankach nosa.

Potencjalne rozwiązanie ograniczeń obecnych szczepionek

Autorzy podkreślają, że obecne szczepionki mRNA przeciw COVID-19, mimo wysokiej skuteczności w zapobieganiu ciężkim postaciom choroby, mają kilka istotnych ograniczeń. Należą do nich między innymi:

• stopniowe wygaszanie odpowiedzi immunologicznej w ciągu kilku miesięcy po szczepieniu,
• stosunkowo słaba indukcja odporności śluzówkowej w obrębie górnych dróg oddechowych,
• ograniczony zakres ochrony wobec innych wirusów z podrodzaju Sarbecovirus.

Zdolność szczepionki Clec9AOMNI do wywoływania szerokiej i długotrwałej odpowiedzi immunologicznej przeciwko różnym wariantom SARS-CoV-2 sugeruje możliwość ograniczenia potrzeby częstego podawania kolejnych dawek przypominających. Strategia ta mogłaby w przyszłości wspierać utrzymanie optymalnej odporności populacyjnej.

Dr Sylvie Alonso podkreśliła, że choć obecne szczepionki pozostają bardzo skuteczne w zapobieganiu ciężkiemu przebiegowi choroby, ich zdolność do zapobiegania zakażeniu i transmisji wirusa maleje w ciągu kilku miesięcy. Wynika to częściowo z faktu, że nie generują one silnej odpowiedzi immunologicznej na powierzchniach śluzowych, takich jak nos i płuca. Według badaczki donosowa szczepionka Clec9AOMNI może niwelować te ograniczenia. Może ona także zapewniać lepszą ochronę osobom starszym oraz pacjentom z grup ryzyka, którzy nie zawsze mogą otrzymywać szczepionki podawane drogą domięśniową.

Wyzwania związane ze szczepionkami donosowymi

Większość dostępnych obecnie szczepionek nie jest zoptymalizowana do podawania drogą donosową. Środowisko błony śluzowej jest bowiem szczególnie wymagające – enzymy proteolityczne oraz czynniki fizykochemiczne mogą prowadzić do szybkiej degradacji składników szczepionki zanim zostanie wywołana skuteczna odpowiedź immunologiczna.

Platforma szczepionkowa ukierunkowana na receptor Clec9A może stanowić rozwiązanie tego problemu, ponieważ umożliwia skuteczne dostarczenie antygenu bezpośrednio do komórek dendrytycznych obecnych w tkankach dróg oddechowych. Dzięki temu zwiększa się zarówno efektywność indukcji odpowiedzi immunologicznej, jak i trwałość ochrony.

Dr Mireille Lahoud z Monash Biomedicine Discovery Institute wskazuje, że wykorzystanie platformy Clec9A otwiera nowe możliwości projektowania szczepionek. Skierowanie antygenu bezpośrednio do komórek dendrytycznych pozwala wykorzystać ich kluczową rolę w koordynowaniu odpowiedzi immunologicznej i może umożliwić zatrzymanie infekcji już w miejscu wniknięcia patogenu, czyli w obrębie nabłonka dróg oddechowych.

Perspektywy dalszych badań

Ponieważ podtyp komórek dendrytycznych rozpoznawany przez receptor Clec9A występuje również u ludzi, naukowcy planują dalsze badania w celu potwierdzenia znaczenia uzyskanych wyników w kontekście ludzkiej anatomii oraz odpowiedzi immunologicznej.

Docelowo zespół badawczy zamierza zastosować tę strategię także w opracowywaniu szczepionek przeciwko innym chorobom zakaźnym oraz wybranym chorobom niezakaźnym. Z uwagi na stosunkowo niski koszt, łatwość podania oraz elastyczność platformy Clec9A podejście to może odegrać istotną rolę w przygotowaniu systemów ochrony zdrowia na przyszłe pandemie i inne globalne kryzysy zdrowotne.

Źródło: Journal of Clinical Investigation, Intranasal DC-targeting vaccine booster elicits durable and cross-clade protective immunity against sarbecoviruses in mice
DOI: https://doi.org/10.1172/JCI195784