Daunorubicyna ujawnia nieznaną wcześniej broń bakterii przeciw wirusom

Bakterie glebowe od milionów lat prowadzą nieustanną walkę z wirusami atakującymi ich komórki. Naukowcy z Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Forschungszentrum Jülich oraz współpracujących ośrodków badawczych wykazali, że znana z onkologii daunorubicyna działa również jako skuteczny środek przeciwwirusowy przeciwko bakteriofagom. Badanie opublikowane w Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) ujawnia nieznany wcześniej mechanizm obronny, który może mieć znaczenie dla rozwoju nowoczesnych terapii fagowych.

W artykule:

• Dlaczego bakterie produkują związki przeciwwirusowe
• Czym jest daunorubicyna i gdzie jest obecnie wykorzystywana
• Jak antynowotworowy lek blokuje namnażanie bakteriofagów
• Mechanizm „wzajemnego zniszczenia” komórki i wirusa
• Współdziałanie daunorubicyny z bakteryjnymi układami odpornościowymi
• Znaczenie odkrycia dla przyszłości terapii fagowych

Spacerując latem po lesie, łatwo wyczuć charakterystyczny, świeży zapach ściółki leśnej. Za ten aromat odpowiadają między innymi niewielkie lotne związki chemiczne produkowane przez bakterie glebowe należące do rodzaju Streptomyces. Te same mikroorganizmy od dziesięcioleci pozostają jednym z najważniejszych źródeł substancji wykorzystywanych w medycynie. Szacuje się, że ponad dwie trzecie naturalnych leków stosowanych współcześnie pochodzi właśnie od promieniowców.

Bakterie wykorzystują produkowane przez siebie związki chemiczne do ochrony przed konkurencyjnymi mikroorganizmami. W toku ewolucji wykształciły niezwykle bogaty arsenał substancji o działaniu przeciwbakteryjnym, przeciwgrzybiczym oraz przeciwwirusowym. Wiele z nich okazało się również użytecznych w leczeniu chorób człowieka.

Oprócz klasycznych antybiotyków zwalczających bakterie, mikroorganizmy glebowe produkują także związki chroniące przed wirusami infekującymi bakterie, czyli bakteriofagami. To właśnie takie naturalne mechanizmy obronne stały się przedmiotem badań zespołu kierowanego przez prof. dr Julię Frunzke z Institut für Mikrobielle Interaktionen na Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf.

Daunorubicyna jako środek przeciwwirusowy

Jednym z najlepiej znanych związków wytwarzanych przez promieniowce jest daunorubicyna. Substancja ta od wielu lat znajduje zastosowanie w leczeniu nowotworów, zwłaszcza niektórych białaczek i chłoniaków. Jej działanie polega między innymi na hamowaniu wzrostu komórek poprzez interakcję z materiałem genetycznym.

Naukowcy postanowili sprawdzić, czy daunorubicyna może pełnić również funkcję naturalnego środka przeciwwirusowego. W badaniu realizowanym przez Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Forschungszentrum Jülich, Max-Planck-Institut für Terrestrische Mikrobiologie w Marburgu oraz ETH Zürich wykazano, że związek ten skutecznie uniemożliwia namnażanie wielu różnych bakteriofagów.

Badania były prowadzone w ramach programu Deutsche Forschungsgemeinschaft SPP 2330. W projekt zaangażowani byli także partnerzy współpracujący w ramach Sonderforschungsbereich SFB1535 „MibiNet”, koordynowanego przez Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf.

Mechanizm „wzajemnego zniszczenia”

Kluczowym odkryciem było zidentyfikowanie mechanizmu odpowiedzialnego za przeciwwirusowe działanie daunorubicyny.

Jak wyjaśnia prof. Julia Frunzke, substancja zatrzymuje lub znacząco opóźnia przebieg infekcji już na bardzo wczesnym etapie cyklu życiowego bakteriofaga. W konsekwencji dochodzi do zaburzenia precyzyjnie regulowanej ekspresji genów wirusowych.

W normalnych warunkach bakteriofagi produkują określone ilości białek niezbędnych do skutecznego przejęcia kontroli nad komórką bakteryjną. Obecność daunorubicyny prowadzi jednak do nadmiernej produkcji toksycznych białek wirusowych. Ich nagromadzenie powoduje przedwczesną śmierć zakażonej bakterii.

Choć komórka bakteryjna ginie, wirus nie zdąża zakończyć swojego cyklu replikacyjnego. Oznacza to, że nie powstają nowe cząstki wirusowe zdolne do infekowania kolejnych bakterii. Naukowcy określają ten proces mianem „wzajemnego zniszczenia” (mutual destruction), ponieważ zarówno gospodarz, jak i wirus ponoszą straty.

Współpraca z bakteryjnym układem odpornościowym

Badacze odkryli również, że działanie daunorubicyny może być jeszcze skuteczniejsze, gdy bakteria dysponuje dodatkowymi mechanizmami obronnymi.

Dr Larissa Ernst, pierwsza autorka publikacji i badaczka w grupie prof. Frunzke, podkreśla, że obecność naturalnych układów odpornościowych bakterii w połączeniu z daunorubicyną znacząco zwiększa efektywność obrony przeciwwirusowej.

W takich warunkach komórka bakteryjna może przeżyć infekcję, jednocześnie skutecznie blokując namnażanie wirusa. Oznacza to synergistyczne działanie naturalnego związku chemicznego oraz wrodzonych systemów odpornościowych bakterii.

Znaczenie dla rozwoju terapii fagowych

W ostatnich latach naukowcy dokonali ogromnego postępu w poznawaniu bakteryjnych układów odpornościowych. Odkrycia takie jak CRISPR-Cas pokazały, że bakterie dysponują niezwykle zaawansowanymi metodami ochrony przed wirusami.

Nowe badanie dostarcza kolejnych dowodów na to, że skuteczna obrona bakteryjna jest wynikiem współdziałania wielu różnych mechanizmów. Zrozumienie tych zależności może mieć duże znaczenie dla medycyny.

Szczególnie istotne jest to w kontekście terapii fagowych, które są postrzegane jako jedna z najbardziej obiecujących alternatyw dla antybiotyków w leczeniu zakażeń wywoływanych przez wielolekooporne bakterie. Terapie takie często wymagają jednoczesnego stosowania fagów i antybiotyków, dlatego dokładne poznanie wpływu poszczególnych substancji na interakcje między bakteriami a wirusami jest niezbędne do projektowania skutecznych strategii terapeutycznych.

Zdaniem autorów badania lepsze zrozumienie mechanizmów działania naturalnych związków przeciwwirusowych może przyczynić się do opracowania nowych metod kontrolowania infekcji bakteryjnych oraz zwiększenia skuteczności przyszłych terapii opartych na bakteriofagach.

Źródło: Proceedings of the National Academy of Sciences, DNA-intercalating antiphage molecules trigger abortive infection through ‘mutual destruction’ and synergize with bacterial immunity.
DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2602073123