Czy młodsi i starsi pacjenci powinni otrzymywać różne terapie w przypadku tej samej infekcji?
Radzenie sobie z infekcją nie polega wyłącznie na eliminacji patogenu. Organizm musi jednocześnie precyzyjnie sterować i monitorować odpowiedź immunologiczną, aby ograniczyć szkody uboczne wynikające z nadmiernej aktywacji układu odpornościowego. Ta forma regulacji, określana mianem tolerancji choroby, odgrywa kluczową rolę w ochronie tkanek w czasie, gdy układ odpornościowy intensywnie zwalcza zakażenie.
Aby przetrwać infekcję, organizm musi uruchomić mechanizmy tolerancji choroby, które są zgodne z indywidualnym przebiegiem danego schorzenia. Rodzi to fundamentalne pytanie: skoro organizm zmienia się w trakcie życia, czy zmieniają się również mechanizmy biologiczne, które umożliwiają mu przetrwanie gwałtownej odpowiedzi immunologicznej?
Dr Janelle Ayres, badaczka z Salk Institute, od ponad dwóch dekad zajmuje się badaniami nad tolerancją choroby. To pytanie stało się jednym z kluczowych tematów jej najnowszych prac. Odpowiedź, opublikowana 14 stycznia 2026 roku na łamach Nature, wskazuje, że młode i starsze myszy z sepsą – stanem zagrażającej życiu, nadmiernej odpowiedzi organizmu na infekcję – wykazują odmienne przebiegi choroby oraz różne mechanizmy tolerancji. Co istotne, geny i białka chroniące młode osobniki przed wielonarządowym uszkodzeniem i zgonem wywołanym sepsą wywierały odwrotny efekt u osobników starszych.
Mechanizmy, które umożliwiały przeżycie młodym myszom, były tymi samymi, które prowadziły do śmierci myszy starszych. Wyniki te sugerują, że przyszłe terapie mogą być znacznie skuteczniejsze, jeśli będą dostosowane do wieku pacjenta. Jest to szczególnie istotne w kontekście sepsy, wobec narastającego globalnego kryzysu antybiotykooporności, który coraz bardziej ogranicza skuteczność obecnych strategii terapeutycznych.
„W wielu przypadkach organizm pacjenta skutecznie eliminuje patogen, a mimo to pacjent umiera – chcę zrozumieć, dlaczego tak się dzieje” – podkreśla dr Ayres, starsza autorka badania, Investigator Howard Hughes Medical Institute oraz profesor i posiadaczka Salk Institute Legacy Chair. „To nie tylko patogeny nam szkodzą, ale również nasze własne reakcje na nie. Celem mojego zespołu jest zrozumienie strategii tolerancji choroby, które organizm wykorzystuje do radzenia sobie z tym samouszkodzeniem. Ich poznanie może prowadzić do skuteczniejszych terapii oraz obejścia problemu narastającej oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe”.
Czym jest sepsa?
Układ odpornościowy stanowi potężny mechanizm obronny. Liczne narządy, komórki i cząsteczki współpracują, aby chronić organizm przed zagrożeniami, takimi jak infekcje wirusowe czy procesy nowotworowe. Zdarza się jednak, że odpowiedź immunologiczna koncentruje się nadmiernie na eliminacji zagrożenia, ignorując konsekwencje dla pozostałych struktur organizmu.
Sepsa jest skrajnym przykładem szkód, jakie może wyrządzić niekontrolowana odpowiedź immunologiczna. W tym stanie układ odpornościowy reaguje na zakażenie bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pasożytnicze, jednak reakcja ochronna bardzo szybko wymyka się spod kontroli. Efektem może być niewydolność wielonarządowa i zgon.
Skala zagrożenia jest ogromna – sepsa może dotknąć każdego, a zgony z nią związane odpowiadają za około 20 procent wszystkich zgonów na świecie. Pojawia się zatem pytanie: jak skutecznie ją leczyć?
Pierwszą linią terapii są antybiotyki. Problem polega jednak na tym, że u wielu pacjentów to nie patogen, lecz nadmierna odpowiedź immunologiczna powoduje największe uszkodzenia. Dodatkowo rosnąca antybiotykooporność budzi poważne obawy dotyczące nadużywania antybiotyków jako podstawowej metody leczenia sepsy.
W niektórych przypadkach stosuje się także leki przeciwzapalne, jednak ich skuteczność jest ograniczona. Po pierwsze, kluczowe uszkodzenia często powstają jeszcze przed ich podaniem. Po drugie, brak selektywności tych leków może prowadzić do immunosupresji i zwiększenia podatności pacjenta na kolejne zakażenia.
Poszukiwanie nowych strategii terapeutycznych, wykraczających poza klasyczne antybiotyki i leki przeciwzapalne, staje się coraz pilniejsze. Światowa Organizacja Zdrowia uznała narastającą antybiotykooporność za jedno z dziesięciu największych globalnych zagrożeń dla ludzkości, a liczba zgonów z jej powodu przewyższa łącznie zgony spowodowane HIV, gruźlicą i malarią.
Zdaniem dr Ayres mechanizmy tolerancji choroby mogą stanowić bardziej precyzyjne cele terapeutyczne, umożliwiające kontrolowanie uszkodzeń wywołanych infekcją, bez bezpośredniego zwalczania patogenu. Wyzwaniem pozostaje jednak identyfikacja tych mechanizmów oraz uwzględnienie faktu, że wraz z wiekiem ich znaczenie dla przeżycia może się zmieniać.
„Mechanizmy tolerancji choroby gospodarza stanowią obiecującą alternatywę w leczeniu zakażeń bakteryjnych, jednak są trudne do zidentyfikowania” – zaznacza Karina Sanchez, współpierwsza autorka badania i pracownik naukowy w laboratorium dr Ayres. „Na szczęście zespół opracował nowatorski model badawczy, który umożliwił nam ich identyfikację i połączenie z modelem sepsy u myszy, co pozwoliło przeanalizować różnice związane z wiekiem”.
Czy sepsa przebiega inaczej u młodszych i starszych organizmów?
Aby ocenić, czy mechanizmy tolerancji choroby zmieniają się wraz z wiekiem, naukowcy porównali dwie grupy myszy – młode i stare. Zastosowano strategię LD50, opracowaną w laboratorium dr Ayres w 2018 roku, która umożliwia porównywanie osobników, które przeżywają infekcję, z tymi, które jej nie przeżywają.
Obserwacje wykazały, że młode myszy, które nie przeżyły, umierały szybciej niż starsze, co wskazuje na istnienie odmiennych trajektorii choroby. Kluczowe pytanie dotyczyło jednak mechanizmów tolerancji u osobników, które przeżyły.
U młodych ocalałych myszy ochronną rolę odgrywało białko Foxo1 oraz regulowany przez nie gen Trim63. Aktywacja Trim63 prowadziła do zwiększonej produkcji białka MuRF1, które wspomagało rozkład dużych cząsteczek na użyteczne źródła energii w komórkach mięśnia sercowego i mięśni szkieletowych.
U młodych osobników zwiększona ekspresja Foxo1 i Trim63 działała kardioprotekcyjnie, zapobiegając wielonarządowym uszkodzeniom i niekorzystnej przebudowie serca, obserwowanej u myszy, które zmarły. Zaskakująco, u starszych osobników te same mechanizmy wywierały efekt odwrotny.
Usunięcie Foxo1 poprawiało przeżycie starszych myszy, jednocześnie pogarszając przeżycie młodszych. Co więcej, starsze myszy, które przeżyły sepsę w warunkach fizjologicznych, wykazywały powiększenie serca, co sugeruje, że mechanizm prowadzący do śmierci młodych osobników umożliwiał przeżycie osobnikom starszym.
„Nasze wyniki pokazują, że młode i stare organizmy mogą wykazywać odmienne przebiegi choroby po ekspozycji na ten sam patogen” – podkreśla Justin McCarville, współpierwszy autor badania. „Choć w obu przypadkach o przeżyciu decyduje ten sam szlak molekularny, jego aktywacja prowadzi do przeciwnych efektów w zależności od wieku. Wskazuje to na konieczność projektowania terapii uwzględniających fizjologiczne różnice między grupami wiekowymi”.
Terapie sepsy dostosowane do wieku pacjenta
Zrozumienie tych wyników ułatwia koncepcja antagonistycznej plejotropii, zaproponowana pierwotnie w biologii ewolucyjnej. Zakłada ona, że cechy korzystne we wczesnym okresie życia mogą generować negatywne konsekwencje w późniejszych latach. Z perspektywy ewolucyjnej priorytetem jest przetrwanie i reprodukcja w młodym wieku, nawet kosztem zdrowia w późniejszym okresie życia.
„Nie jesteśmy jednak skazani na biologiczną zdradę wraz z wiekiem” – podkreśla dr Ayres. „Nasze badania pokazują, że starsze myszy są zdolne do uruchamiania właściwych mechanizmów tolerancji choroby. Obecnie prowadzimy dalsze badania, aby je dokładnie zidentyfikować”.
Uzyskane wyniki mogą mieć daleko idące implikacje kliniczne, nie tylko w leczeniu sepsy, ale również innych infekcji i chorób. Terapie projektowane w sposób zależny od wieku, ukierunkowane na różne mechanizmy tolerancji choroby u młodszych i starszych pacjentów, mogłyby poprawić rokowanie w obu grupach. Co istotne, takie podejście omija problem oporności drobnoustrojów, otwierając drogę do nowej generacji terapii precyzyjnie dostosowanych do biologii pacjenta.
Źródło: Nature, Disease tolerance and infection pathogenesis age-related tradeoffs in mice
DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-025-09923-x
