Wirus dengi może zakażać komórki pamięci B i namnażać się wewnątrz nich

Wirus dengi może zakażać komórki pamięci B, które dotychczas uznawano przede wszystkim za element długotrwałej ochrony immunologicznej po przebyciu zakażenia. Badacze wykazali, że wszystkie cztery typy wirusa dengi są zdolne do infekowania tych komórek i wytwarzania w nich zakaźnych cząstek wirusowych. Odkrycie wskazuje na nieznany wcześniej mechanizm omijania odpowiedzi immunologicznej i może pomóc w opracowaniu nowych strategii leczenia oraz zapobiegania ciężkim postaciom dengi.

Komórki pamięci B jako nieoczekiwany cel wirusa dengi

Naukowcy z Robert Larner, M.D. College of Medicine at the University of Vermont oraz Upstate Medical University w Syracuse wykazali, że wirus dengi może zakażać komórki pamięci B i namnażać się w ich wnętrzu. Komórki te są częścią nabytej odpowiedzi immunologicznej i powstają po kontakcie organizmu z określonym antygenem. Utrzymują się przez wiele lat, umożliwiając szybszą i skuteczniejszą odpowiedź w przypadku ponownego zetknięcia z patogenem.

W opublikowanym badaniu stwierdzono jednak, że komórki pamięci B swoiste dla wirusa dengi nie tylko mogą zostać przez niego zakażone, lecz także mogą wytwarzać zakaźne cząstki wirusowe. Wynik ten podważa tradycyjne postrzeganie tych komórek wyłącznie jako elementu ochronnego i wskazuje, że w określonych warunkach mogą one stać się miejscem replikacji wirusa.

Autorzy badania wskazują, że odkrycie to ujawnia wcześniej nierozpoznaną drogę, za pomocą której wirus dengi może wykorzystywać mechanizmy układu odpornościowego. Może również częściowo wyjaśniać, dlaczego wcześniejsze zakażenie nie zawsze zapewnia ochronę przed kolejnym zachorowaniem, a w pewnych sytuacjach może wiązać się z ryzykiem cięższego przebiegu następnej infekcji.

Cztery typy wirusa i ryzyko kolejnych zakażeń

Dengę wywołują cztery blisko spokrewnione, lecz odrębne antygenowo typy wirusa: DENV-1, DENV-2, DENV-3 oraz DENV-4. Są one przenoszone przede wszystkim przez komary z rodzaju Aedes, zwłaszcza Aedes aegypti i Aedes albopictus.

Według danych przytoczonych w komunikacie naukowym każdego roku dochodzi na świecie do około 100 milionów objawowych zakażeń, a ponad cztery miliardy ludzi mieszkają na obszarach, na których występują komary zdolne do transmisji wirusa dengi. Choroba stanowi szczególne zagrożenie w regionach tropikalnych i subtropikalnych, jednak zasięg jej wektorów stopniowo się zwiększa.

Objawy dengi mogą obejmować wysoką gorączkę, intensywny ból głowy, bóle mięśni, kości i stawów, nudności, osłabienie oraz wysypkę. U części chorych rozwija się ciężka postać zakażenia, przebiegająca z uszkodzeniem śródbłonka naczyń, zwiększoną przepuszczalnością naczyń, małopłytkowością, krwawieniem, spadkiem ciśnienia tętniczego i wstrząsem.

Zakażenie jednym typem wirusa zwykle prowadzi do długotrwałej odporności przeciwko temu konkretnemu typowi, ale nie zapewnia pełnej ochrony przed pozostałymi trzema. Ponowna infekcja innym typem DENV może w określonych sytuacjach wiązać się z większym ryzykiem ciężkiego przebiegu choroby.

Mechanizmy ADE i BDE

Od wielu lat wiadomo, że wcześniejsze zakażenie wirusem dengi może niekiedy zwiększać ryzyko cięższej choroby podczas kolejnego zakażenia innym typem DENV. Jednym z najlepiej poznanych wyjaśnień jest wzmocnienie zakażenia zależne od przeciwciał, określane skrótem ADE.

W mechanizmie ADE przeciwciała wytworzone podczas pierwszego zakażenia rozpoznają wirusa należącego do innego typu, ale nie są w stanie skutecznie go unieszkodliwić. Związany z przeciwciałami wirus może łatwiej wnikać do określonych komórek układu odpornościowego, co potencjalnie zwiększa replikację wirusa i nasilenie odpowiedzi zapalnej.

Wcześniejsze prace zespołów kierowanych przez prof. Seana Diehla i prof. Adama Waickmana wskazały jednak na jeszcze jeden możliwy mechanizm. Badacze wykazali, że wirus dengi może wnikać do limfocytów B poprzez receptor komórki B, czyli B-cell receptor, BCR. Receptor ten znajduje się na powierzchni limfocytu i odpowiada za rozpoznawanie swoistych antygenów.

Proces ten nazwano wzmocnieniem zakażenia zależnym od receptora komórki B, czyli BDE. W odróżnieniu od klasycznego ADE zasadniczą rolę odgrywa w nim bezpośrednie rozpoznanie wirusa przez receptor BCR, a nie wyłącznie wnikanie kompleksu wirus–przeciwciało do innych komórek za pośrednictwem receptorów Fc.

Wszystkie cztery typy DENV zakażały komórki pamięci B

Nowe badanie współprowadzili Gaby Madrigal, doktorantka programu Cellular, Molecular, and Biomedical Science na University of Vermont, oraz Chad Gebo, pracownik naukowy Upstate Medical University i absolwent studiów doktoranckich.

Zespół po raz pierwszy wykazał, że swoiste dla dengi komórki pamięci B mogą zostać zakażone przez wszystkie cztery typy wirusa: DENV-1, DENV-2, DENV-3 i DENV-4. Co istotne, zakażone komórki nie zawierały jedynie materiału wirusowego, lecz były zdolne do produkowania zakaźnego wirusa.

Komórki pamięci B powstają po pierwszym zakażeniu i mogą pozostawać w organizmie przez wiele lat. Z tego powodu autorzy uznają je za prawdopodobne cele podczas kolejnej ekspozycji na odmienny typ wirusa dengi. Mechanizm ten może mieć szczególne znaczenie w populacjach zamieszkujących regiony, w których równocześnie krąży kilka typów DENV.

W ramach współpracy z dr. Menelaosem Symeonidesem, assistant professor of Microbiology and Molecular Genetics at the University of Vermont, zastosowano zaawansowane techniki mikroskopowe. Umożliwiły one bezpośrednią obserwację wnikania wirusa dengi do komórek B.

Naukowcy analizowali również szlaki sygnałowe aktywowane po związaniu antygenu przez receptor BCR. Wyniki sugerują, że określone mechanizmy sygnalizacji wewnątrzkomórkowej uruchamiane przez receptor komórki B są konieczne do skutecznego zakażenia. Te elementy szlaku mogą w przyszłości stać się potencjalnymi celami terapeutycznymi.

Możliwe znaczenie terapeutyczne

Odkrycie może mieć znaczenie dla poszukiwania nowych metod leczenia dengi. Obecnie nie ma zatwierdzonych leków przeciwwirusowych działających swoiście na DENV. Leczenie ma przede wszystkim charakter objawowy i podtrzymujący, a w ciężkich przypadkach kluczowe znaczenie mają właściwa płynoterapia, monitorowanie parametrów hemodynamicznych i wczesne rozpoznanie objawów ostrzegawczych.

Dostępne szczepionki przeciwko dendze wiążą się natomiast z ograniczeniami dotyczącymi kwalifikacji pacjentów, wcześniejszego kontaktu z wirusem, wieku, regionu geograficznego oraz różnic w skuteczności wobec poszczególnych typów wirusa i grup populacyjnych.

Autorzy publikacji zwracają uwagę, że w medycynie stosuje się już wiele leków oddziałujących na limfocyty B. Są one wykorzystywane przede wszystkim w leczeniu niektórych nowotworów hematologicznych oraz chorób autoimmunologicznych. Teoretycznie część strategii ukierunkowanych na komórki B lub ich szlaki sygnałowe mogłaby zostać przystosowana do leczenia dengi.

Jednym z potencjalnych kierunków byłoby czasowe blokowanie określonych szlaków sygnałowych aktywowanych przez receptor BCR. Takie podejście mogłoby utrudniać wirusowi wnikanie lub replikację w komórkach pamięci B bez konieczności całkowitego usuwania całej populacji tych komórek.

Badacze rozważają także bardziej selektywne strategie polegające na eliminowaniu, modyfikowaniu lub funkcjonalnym wyciszaniu komórek pamięci B o podwyższonym ryzyku udziału w zakażeniu po pierwszym epizodzie dengi. Hipotetycznie mogłoby to zmniejszać ryzyko ciężkiej choroby podczas późniejszego kontaktu z innym typem DENV.

Co wiadomo, a czego jeszcze nie ustalono

Wyniki pochodzą z badania eksperymentalnego prowadzonego na poziomie komórkowym i molekularnym. Nie oznaczają jeszcze, że mechanizm BDE jest główną przyczyną ciężkiego przebiegu dengi ani że zastępuje klasyczne wyjaśnienia związane z ADE. Oba procesy mogą współistnieć i w różnym stopniu wpływać na przebieg kolejnych zakażeń.

Konieczne będą dalsze badania z wykorzystaniem modeli in vivo, materiału klinicznego oraz danych pochodzących od pacjentów przechodzących pierwotne i wtórne zakażenia różnymi typami DENV. Szczególnie istotne będzie określenie częstości zakażania komórek pamięci B w naturalnym przebiegu choroby oraz związku tego zjawiska z wiremią, odpowiedzią zapalną i ryzykiem powikłań naczyniowych.

Źródło: Journal of Virology, „Molecular and biophysical requirements for B cell receptor-dependent enhancement of dengue virus infection”.
DOI: https://doi.org/10.1128/jvi.02216-25