RSV pod lupą: rozwój nowej generacji leków przeciwwirusowych
Terapie celowane przeciw RSV: od biologii molekularnej do badań klinicznych
Interdyscyplinarne konsorcjum, w skład którego wchodzą TWINCORE – Zentrum für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung, Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS), Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) w Brunszwiku, Universität zu Lübeck oraz Medizinische Hochschule Hannover, otrzymało od VolkswagenStiftung grant w wysokości około 999 000 euro. Pod kierownictwem prof. Thomasa Pietschmanna zespół zamierza w ciągu najbliższych dwóch lat zoptymalizować substancje czynne skierowane przeciwko wirusowi syncytialnemu dróg oddechowych (RSV).
RSV jest przyczyną zakażeń układu oddechowego, które szczególnie u małych dzieci oraz osób starszych mogą przebiegać ciężko. Według danych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) każdego roku około 3,6 miliona dzieci poniżej piątego roku życia wymaga hospitalizacji z powodu infekcji RSV, a około 100 000 z nich umiera w następstwie zakażenia. Obecnie dostępne leczenie ogranicza się głównie do postępowania wspomagającego, takiego jak tlenoterapia. Konsorcjum w ramach projektu „OPERA” (optimising pan-entry RSV antivirals) dąży do opracowania nowych opcji terapeutycznych.
Mechanizmy wnikania RSV do komórki jako cel terapii
„Aby dostać się do komórek ludzkich, wirus musi ulec fuzji z błoną komórkową” – wyjaśnia prof. Thomas Pietschmann, dyrektor Instytutu Wirusologii Eksperymentalnej w TWINCORE i kierownik projektu. Kluczową rolę odgrywa tutaj białko fuzyjne, tzw. F-protein. W dotychczasowych badaniach zidentyfikowano inhibitory, które bardzo skutecznie blokują ten etap zakażenia na powierzchni komórki.
Problem polega jednak na tym, że związki te wykazują ograniczoną skuteczność wobec alternatywnego mechanizmu fuzji zachodzącego wewnątrz komórki, prawdopodobnie w środowisku o niższym pH. „Dlatego chcemy zoptymalizować inhibitory fuzji tak, aby były aktywne w szerszym zakresie pH” – podkreśla prof. Anna Hirsch, kierująca działem projektowania i optymalizacji leków w HIPS. „Pozwoliłoby to znacząco zwiększyć ich skuteczność terapeutyczną”.
Droga inhalacyjna i zaawansowana charakterystyka farmakologiczna
Istotnym elementem projektu jest również opracowanie formulacji umożliwiającej podanie leku drogą inhalacyjną. „Dzięki temu substancja czynna szybko i precyzyjnie dociera do płuc” – zaznacza prof. Martin Empting, kierujący grupą badawczą „Antivirale & Antivirulenz-Wirkstoffe” w HIPS.
Na wczesnym etapie rozwoju kandydaci na leki będą testowani w ludzkich komórkach pierwotnych. Równolegle analizowane będą ich właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, obejmujące wchłanianie, dystrybucję, metabolizm, wydalanie oraz toksyczność (ADMET). Celem jest pełne scharakteryzowanie parametrów PK/PD oraz ich optymalizacja.
Kolejnym etapem będzie ocena skuteczności w modelach zwierzęcych. „To kluczowy kamień milowy umożliwiający przejście do rozwoju przemysłowego” – wskazuje dr Katharina Rox, kierująca grupą farmakokinetyki i farmakodynamiki w HZI. Po osiągnięciu założonych celów dalszy rozwój przedkliniczny, aż do pierwszych badań klinicznych u ludzi, przejmie partner przemysłowy – ENYO Pharma SA.
Współpraca interdyscyplinarna jako fundament projektu
Projekt angażuje liczne zespoły badawcze o komplementarnych kompetencjach. Grupa prof. Thomasa Pietschmanna odpowiada za profilowanie wirusologiczne. Zespoły prof. Anny Hirsch oraz prof. Martina Emptinga w HIPS wnoszą ekspertyzę w zakresie chemii medycznej i komputerowego projektowania leków. Laboratorium prof. Thomasa Kreya na Universität zu Lübeck analizuje strukturę białka fuzyjnego RSV. Badania farmakologiczne prowadzone są przez zespół dr Kathariny Rox w HZI.
Za badania in vivo, w tym potwierdzenie proof-of-concept w modelu infekcji płuc, odpowiada prof. Gesine Hansen, dyrektor kliniki pediatrycznej pneumonologii, alergologii i neonatologii Medizinische Hochschule Hannover. Rozwój translacyjny wspiera Translational Project Management Office (TPMO) w ramach Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF), zapewniając profesjonalne zarządzanie projektem pod kierunkiem dr Mariny Steindorff.
Źródło: TWINCORE – Zentrum für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung
