Nowa szczepionka chroni przed zakażeniem Clostridioides difficile i jego nawrotami

Nowatorska strategia szczepienia opracowana przez badaczy z Vanderbilt Health doprowadziła do eliminacji patogennej bakterii jelitowej Clostridioides difficile (C. difficile) w zwierzęcym modelu zakażenia.

Eksperymentalna szczepionka podawana na błonę śluzową okrężnicy zapewniała ochronę przed objawową chorobą, zgonem, uszkodzeniem tkanek oraz nawrotem infekcji. Wyniki, opublikowane 18 lutego na łamach czasopisma Nature, stanowią istotny krok w kierunku opracowania skutecznej szczepionki przeciwko C. difficile – najczęstszej przyczynie zakażeń związanych z opieką zdrowotną i antybiotykoterapią.

Zakażenie C. difficile prowadzi do biegunki oraz zapalenia jelita grubego. W Stanach Zjednoczonych odnotowuje się rocznie blisko 500 tysięcy przypadków tej infekcji i około 29 tysięcy zgonów, co generuje koszty opieki zdrowotnej szacowane na 4,8 miliarda dolarów. Do grup najwyższego ryzyka należą osoby przyjmujące antybiotyki, pacjenci po niedawnej hospitalizacji lub przebywający w placówkach opieki długoterminowej oraz osoby powyżej 65. roku życia. Możliwości terapeutyczne są ograniczone, szczepionki nie są obecnie dostępne, a u nawet 30% chorych dochodzi do nawrotu zakażenia po zakończeniu leczenia pierwotnego.

„Zakażenie C. difficile stanowi poważne obciążenie zdrowia publicznego w Stanach Zjednoczonych i na świecie. Szczepionka przeznaczona dla populacji wysokiego ryzyka mogłaby mieć znaczący wpływ kliniczny” – podkreślił dr D. Borden Lacy, Edward and Nancy Fody Professor of Pathology, dyrektor Vanderbilt Center for Structural Biology oraz autor korespondencyjny publikacji.

Ograniczenia dotychczasowych strategii szczepień Clostridioides difficile

Wcześniejsze koncepcje szczepionek przeciwko C. difficile koncentrowały się na neutralizacji głównych toksyn bakteryjnych – TcdA i TcdB. Kandydaci szczepionkowi osiągnęli zaawansowane fazy badań klinicznych i wykazywali ochronę przed ciężkim przebiegiem choroby, jednak nie prowadziły do redukcji kolonizacji jelita przez bakterię. Podawane drogą iniekcji wywoływały odpowiedź ogólnoustrojową, a nie odpowiedź śluzówkową w miejscu zakażenia, czyli w okrężnicy.

Jak zaznaczył Lacy, skuteczna eliminacja bakterii z jelita jest kluczowa w kontekście transmisji przetrwalników drogą fekalno-oralną. Wysoki odsetek nawrotów oraz rosnąca liczba zakażeń pozaszpitalnych u wcześniej zdrowych dorosłych wskazują na potrzebę strategii immunizacyjnej ukierunkowanej na całkowite usunięcie patogenu.

Konstrukcja wieloskładnikowej szczepionki śluzówkowej Clostridioides difficile

Projekt VANDy-CdV (Vanderbilt Antibody and Antigen Discovery for Clostridioides difficile Vaccines), obejmujący ponad 25 badaczy różnych specjalności, opracował nową koncepcję szczepionki mającej zarówno zwiększyć eliminację bakterii, jak i chronić przed objawami zakażenia. Badania prowadziła doktorantka Audrey Thomas.

Wielowalentna szczepionka łączyła:

• wybrane nowe antygeny obecne na C. difficile zarówno w formie wegetatywnej (aktywnej, proliferującej i produkującej toksyny), jak i w formie przetrwalnikowej (spoczynkowej, opornej i odpowiedzialnej za transmisję),
  • toksyny TcdA i TcdB unieczynnione za pomocą mutacji punktowych przy zachowaniu ich natywnej struktury,
  • adiuwant wzmacniający odpowiedź immunologiczną w obrębie błon śluzowych.

Badacze porównali drogę podania doodbytniczą – mającą naśladować immunizację śluzówkową i umożliwić bezpośrednie oddziaływanie w miejscu zakażenia – z klasycznym podaniem do jamy otrzewnej, imitującym szczepienie parenteralne. Oceniano zarówno odpowiedź humoralną, jak i komórkową.

Przewaga immunizacji śluzówkowej

Wykazano, że wyłącznie immunizacja śluzówkowa prowadziła do eliminacji C. difficile z organizmu gospodarza. Szczepienie drogą śluzówkową chroniło przed zachorowaniem, zgonem, uszkodzeniem tkanek oraz nawrotem infekcji. Wskaźniki odpowiedzi immunologicznej korelujące z ochroną i eliminacją patogenu różniły się w zależności od drogi podania szczepionki.

Co istotne, immunizacja śluzówkowa zapewniała długotrwałą ochronę. Zwierzęta poddane prowokacji zakażeniem 60 i 200 dni po ostatniej dawce szczepionki były chronione przed objawami choroby i zgonem oraz skutecznie eliminowały zarówno formy wegetatywne, jak i przetrwalnikowe bakterii.

Według autorów szczepionka indukowała odporność sterylizującą, czyli całkowitą eliminację patogenu, zarówno w ostrym zakażeniu, jak i w nawrotach. Oprócz zmniejszenia ciężkości choroby podanie doodbytnicze ograniczało uszkodzenia tkanek wywołane przez toksyny C. difficile – czego nie obserwowano w przypadku innych kandydatów szczepionkowych ani terapii antytoksynowych.

Autorzy podkreślają, że strategia ta ma istotny potencjał translacyjny w kontekście opracowania szczepionki dla ludzi przeciwko C. difficile oraz potencjalnie także przeciwko innym patogenom jelitowym.

Źródło: Nature, Mucosal vaccination clears Clostridioides difficile colonization
DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-026-10138-x