Fusarium jako patogen i źródło bioaktywnych cząsteczek

Grzyby z rodzaju Fusarium stanowią rosnące globalne zagrożenie kliniczne, szczególnie dla pacjentów z immunosupresją, a jednocześnie są niedocenianym źródłem bioaktywnych metabolitów wtórnych. Projekt FUSION realizowany w Leibniz-HKI integruje zaawansowaną robotykę wysokoprzepustową z analizą genetyczną i epigenetyczną, otwierając nowe perspektywy w odkrywaniu leków przeciwgrzybiczych oraz wykorzystaniu potencjału tych patogenów jako producentów nowych cząsteczek terapeutycznych.

W artykule

• Znaczenie kliniczne i epidemiologiczne grzybów Fusarium
• Problem narastającej oporności na leki przeciwgrzybicze
• Robotyka i wysokoprzepustowy screening w odkrywaniu leków
• Genetyczne podstawy wirulencji i biosyntezy metabolitów
• „Ciche” klastry genów i ich aktywacja
• Interdyscyplinarność jako fundament projektu FUSION

Tło kliniczne: patogen trans-kingdom

Filamentacyjne grzyby z rodzaju Fusarium należą do nielicznych patogenów określanych jako trans-kingdom pathogens, zdolnych do zakażania roślin, zwierząt oraz ludzi. W praktyce klinicznej szczególnie istotne są ich zakażenia u pacjentów z upośledzoną odpornością, gdzie mogą prowadzić do ciężkich, często uogólnionych infekcji. Nie należy jednak lekceważyć ich znaczenia również u osób immunokompetentnych, u których mogą wywoływać zakażenia powierzchowne o potencjalnie poważnym przebiegu. Z tego względu Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) klasyfikuje wybrane gatunki Fusarium jako patogeny o szczególnym znaczeniu.

Niedobór nowych leków i narastająca oporność

Narastający problem infekcji grzybiczych na świecie idzie w parze z wyraźnym niedoborem nowych leków przeciwgrzybiczych w pipeline badawczo-rozwojowym. Jak podkreśla dr Luzia Gyr, kierująca zespołem zajmującym się robotycznie wspomaganą identyfikacją substancji przeciwzakaźnych, kluczowe znaczenie ma identyfikacja nowych cząsteczek bioaktywnych oraz budowanie podstaw dla przyszłych terapii. Problem jest dodatkowo potęgowany przez wysoką naturalną oporność Fusarium na wiele dostępnych obecnie leków przeciwgrzybiczych, co czyni tę grupę patogenów szczególnie trudną w terapii.

Robotyka i wysokoprzepustowy screening (JenXplor)

Projekt FUSION łączy dwa komplementarne podejścia badawcze. Zespół dr Gyr rozwija zautomatyzowane platformy badawcze umożliwiające analizę działania zarówno naturalnych, jak i syntetycznych związków chemicznych wobec patogenów grzybiczych. Centralnym elementem infrastruktury jest platforma robotyczna JenXplor, umożliwiająca prowadzenie wysokoprzepustowych eksperymentów screeningowych. Dzięki niej możliwe jest jednoczesne testowanie tysięcy substancji w różnych warunkach eksperymentalnych, w tym również takich, które nie są osiągalne w klasycznych metodach laboratoryjnych. Integracja zaawansowanej analizy danych pozwala na wczesną identyfikację potencjalnych kandydatów na leki.

Przystosowanie platformy do patogennych grzybów filamentacyjnych

Istotnym osiągnięciem w ramach projektu było włączenie filamentacyjnych grzybów patogennych dla człowieka do platformy automatycznej. Ich specyficzna morfologia, obejmująca wzrost strzępkowy oraz zdolność do sporulacji, stanowiła istotne wyzwanie technologiczne, które zostało przezwyciężone poprzez opracowanie dedykowanych procedur eksperymentalnych. Badacze wykorzystują również rozbudowaną bibliotekę naturalnych związków chemicznych dostępnych w Leibniz-HKI, testując je pod kątem aktywności wobec Fusarium.

Genomika, wirulencja i „ciche” klastry genów

Z kolei zespół dr Slavicy Janevskiej koncentruje się na molekularnych podstawach wirulencji oraz biosyntezy metabolitów wtórnych u Fusarium. Analiza genomowa umożliwia identyfikację biosyntetycznych klastrów genów odpowiedzialnych za produkcję określonych cząsteczek. Istotnym odkryciem ostatnich lat jest fakt, że wiele z tych klastrów pozostaje nieaktywnych w standardowych warunkach laboratoryjnych. Poprzez modyfikację warunków hodowli lub zastosowanie współhodowli z innymi mikroorganizmami możliwe jest aktywowanie tych „cichych” szlaków metabolicznych i ujawnienie nowych metabolitów.

Metabolity wtórne Fusarium jako potencjalne leki

Paradoksalnie, Fusarium – mimo swojego znaczenia jako patogen – może stanowić cenne źródło nowych substancji terapeutycznych. Produkowane przez nie metabolity wtórne pełnią w środowisku naturalnym funkcje związane z komunikacją międzyorganizmową oraz konkurencją biologiczną. W kontekście farmakologicznym mogą one stanowić punkt wyjścia do opracowania nowych leków przeciwzakaźnych.

Interdyscyplinarność, platformy badawcze i translacja

Projekt FUSION wyróżnia się wysokim stopniem interdyscyplinarności, integrując kompetencje z zakresu genetyki, mikrobiologii, chemii oraz inżynierii robotycznej. Takie podejście umożliwia nie tylko bardziej kompleksowe zrozumienie biologii Fusarium, ale także opracowanie nowych strategii terapeutycznych. Długofalowym celem projektu jest nie tylko identyfikacja nowych cząsteczek, lecz także opracowanie uniwersalnych platform badawczych, które będą mogły być wykorzystane w badaniach nad innymi patogenami.

Z perspektywy translacyjnej, nawet jeśli odkryte związki nie znajdą zastosowania w medycynie człowieka, mogą zostać wykorzystane w ochronie roślin, co podkreśla szeroki potencjał aplikacyjny prowadzonych badań.

Finansowanie i partnerzy przemysłowi

Projekt FUSION finansowany jest przez kraj związkowy Turyngia ze środków Europejskiego Funduszu Społecznego Plus (ESF+). W jego realizacji uczestniczy również rada doradcza złożona z przedstawicieli przemysłu, w tym Analytik Jena, Basilea Pharmaceutica International, Bright Giant, Carl Zeiss Microscopy oraz Jena Bioscience, co wskazuje na silny komponent wdrożeniowy i translacyjny badań.

Źródło

Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut (Leibniz-HKI)