Nowe cele molekularne w terapii COVID-19: jednoczesne hamowanie PLpro i RIPK1

W czasopiśmie Acta Pharmaceutica Sinica B opublikowano wyniki badań przedklinicznych dotyczących identyfikacji inhibitorów proteazy papainopodobnej SARS-CoV-2 (PLpro) oraz kinazy RIPK1, które wykazują synergistyczne działanie przeciwwirusowe w modelu mysim COVID-19. Autorzy przedstawiają strategię terapeutyczną łączącą bezpośrednie zahamowanie replikacji wirusa z modulacją odpowiedzi zapalnej gospodarza, co może mieć istotne znaczenie w leczeniu ciężkich postaci choroby.

Utrzymujące się wyzwania terapeutyczne w COVID-19

Pomimo dostępności kilku leków przeciwwirusowych oraz terapii immunomodulujących, SARS-CoV-2 nadal stanowi istotne zagrożenie zdrowia publicznego. Ewolucja wariantów wirusa, możliwość rozwoju oporności na leki oraz zróżnicowana odpowiedź immunologiczna pacjentów sprawiają, że istnieje potrzeba poszukiwania nowych celów molekularnych i strategii terapeutycznych.

Dotychczasowe leczenie koncentrowało się głównie na klasycznych celach wirusowych, takich jak proteaza główna (Mpro) czy polimeraza RNA zależna od RNA (RdRp). Jednakże alternatywne cele, w tym proteaza papainopodobna (PLpro), stanowią potencjalnie użyteczne punkty uchwytu farmakologicznego. PLpro odgrywa kluczową rolę nie tylko w procesie proteolitycznego przetwarzania poliprotein wirusowych, ale także w modulacji odpowiedzi immunologicznej gospodarza poprzez wpływ na szlaki ubikwitynacji i ISGylacji.

Równolegle rośnie zainteresowanie celami gospodarza, które mogą być modulowane w celu ograniczenia zarówno replikacji wirusa, jak i nadmiernej odpowiedzi zapalnej. Jednym z takich białek jest kinaza RIPK1 (receptor-interacting protein kinase 1), zaangażowana w regulację procesów zapalnych i śmierci komórkowej, w tym nekroptozy. W kontekście zakażenia SARS-CoV-2 wykazano, że RIPK1 może nasilać zarówno replikację wirusa, jak i burzę cytokinową.

Identyfikacja inhibitorów PLpro i RIPK1

Autorzy badania zastosowali podejście wysokoprzepustowe (high-throughput screening) w celu wyłonienia selektywnych i silnych inhibitorów obu celów molekularnych. W wyniku optymalizacji chemicznej wytypowano dwa związki wiodące: SHY1643 jako inhibitor PLpro oraz QY1892 jako inhibitor RIPK1.

Związki te wykazały wysoką selektywność wobec swoich celów oraz korzystny profil aktywności w badaniach in vitro. W modelach komórkowych obserwowano istotne zahamowanie replikacji SARS-CoV-2 przy jednoczesnym ograniczeniu ekspresji mediatorów zapalnych.

Synergistyczna skuteczność w modelu myszy

Kluczowym elementem pracy była ocena skuteczności terapeutycznej w modelu mysim zakażenia SARS-CoV-2. W badaniach in vivo zarówno SHY1643, jak i QY1892 wykazywały aktywność przeciwwirusową, jednak ich jednoczesne zastosowanie prowadziło do wyraźnego efektu synergistycznego.

Terapia skojarzona skutkowała znaczącym obniżeniem miana wirusa w tkankach, redukcją markerów zapalenia oraz ograniczeniem zespołu uwalniania cytokin. W porównaniu z monoterapią obserwowano bardziej wyraźną poprawę parametrów klinicznych oraz zmniejszenie uszkodzeń tkankowych w płucach.

Uzyskane wyniki stanowią dowód koncepcji (proof-of-concept) dla strategii terapeutycznej łączącej bezpośrednie hamowanie replikacji wirusa z modulacją odpowiedzi zapalnej gospodarza. Podejście to może być szczególnie istotne w ciężkich postaciach COVID-19, w których patogeneza obejmuje zarówno wysoką wiremię, jak i niekontrolowaną odpowiedź immunologiczną.

Znaczenie translacyjne i perspektywy rozwoju klinicznego

Opracowanie inhibitorów PLpro oraz RIPK1 o korzystnym profilu farmakodynamicznym i farmakokinetycznym może poszerzyć wachlarz dostępnych opcji terapeutycznych. W kontekście zmienności genetycznej SARS-CoV-2 szczególnie interesujące wydaje się ukierunkowanie na cele gospodarza, takie jak RIPK1, które są mniej podatne na mutacje wirusowe.

Jednoczesne oddziaływanie na dwa komplementarne mechanizmy patogenetyczne – replikację wirusa oraz odpowiedź zapalną – wpisuje się w nowoczesne koncepcje terapii skojarzonej, znane z leczenia innych chorób wirusowych i zapalnych. Dalsze badania przedkliniczne oraz kliniczne będą konieczne w celu oceny bezpieczeństwa, optymalnych dawek i potencjalnych interakcji z innymi lekami stosowanymi w terapii COVID-19.

Przedstawione wyniki dostarczają obiecujących kandydatów do dalszego rozwoju klinicznego i wskazują na racjonalne, mechanistycznie uzasadnione podejście do leczenia ciężkich postaci zakażenia SARS-CoV-2.

Źródło: Acta Pharmaceutica Sinica B, Discovery of SARS-CoV-2 PLpro inhibitors and RIPK1 inhibitors with synergistic antiviral efficacy in a mouse COVID-19 model
DOI: https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.09.026