Białko obecne w przewodzie pokarmowym może neutralizować wiele bakterii

Powierzchnie śluzowe wyściełające organizm człowieka są nasycone cząsteczkami obronnymi, które pomagają zapobiegać wywoływaniu stanu zapalnego i infekcji przez drobnoustroje. Do takich cząsteczek należą lektyny – białka rozpoznające mikroorganizmy oraz inne komórki poprzez wiązanie cukrów obecnych na ich powierzchni.

Naukowcy z MIT wykazali, że jedna z tych lektyn charakteryzuje się szerokim spektrum aktywności przeciwdrobnoustrojowej wobec bakterii bytujących w przewodzie pokarmowym. Lektyna ta, znana jako intelektyna-2 (intelectin-2), wiąże się z cząsteczkami cukrów obecnymi w błonach bakteryjnych, „uwięziając” bakterie i hamując ich wzrost. Dodatkowo zdolna jest do sieciowania cząsteczek budujących śluz, co prowadzi do wzmocnienia bariery śluzowej.

– Niezwykłe jest to, że intelektyna-2 działa na dwa uzupełniające się sposoby. Pomaga stabilizować warstwę śluzu, a jeśli bariera ta zostanie naruszona, może bezpośrednio neutralizować lub ograniczać bakterie, które zaczynają się z niej wydostawać – podkreśla Laura Kiessling, Novartis Professor of Chemistry w MIT i główna autorka badania.

Zdaniem autorów tak szerokie spektrum aktywności przeciwdrobnoustrojowej sprawia, że intelektyna-2 może stać się potencjalnym narzędziem terapeutycznym. Białko to mogłoby być również wykorzystywane do wzmacniania bariery śluzowej u pacjentów z chorobami takimi jak nieswoiste choroby zapalne jelit.

Pierwszymi autorami publikacji są Amanda Dugan, była badaczka MIT, oraz Deepsing Syangtan, PhD ’24. Praca została opublikowana w czasopiśmie Nature Communications.

Białko o wielu funkcjach

Dostępne dane wskazują, że ludzki genom koduje ponad 200 lektyn – białek wiążących węglowodany, które pełnią różnorodne funkcje w układzie odpornościowym oraz w komunikacji międzykomórkowej. Zespół Laury Kiessling od lat bada interakcje lektyn z cukrami, a niedawno skupił się na rodzinie lektyn określanych jako intelektyny. U ludzi rodzina ta obejmuje dwa białka: intelektynę-1 oraz intelektynę-2.

Oba białka mają bardzo podobną strukturę, jednak intelektyna-1 wyróżnia się tym, że wiąże wyłącznie węglowodany występujące w bakteriach i innych drobnoustrojach. Około 10 lat temu badaczom udało się określić jej strukturę, jednak funkcje biologiczne tego białka nadal nie są w pełni poznane.

W tamtym okresie wysuwano hipotezy, że intelektyna-2 również może odgrywać rolę w obronie immunologicznej, lecz brakowało badań potwierdzających tę tezę. Amanda Dugan, wówczas doktorantka w laboratorium Kiessling, postanowiła dokładniej zbadać funkcje intelektyny-2.

U ludzi intelektyna-2 jest produkowana na stałym poziomie przez komórki Panetha w jelicie cienkim. U myszy natomiast jej ekspresja w komórkach kubkowych produkujących śluz wydaje się być indukowana przez stan zapalny oraz niektóre zakażenia pasożytnicze.

Wzmacnianie bariery śluzowej i działanie przeciwbakteryjne

W nowym badaniu wykazano, że zarówno ludzka, jak i mysia intelektyna-2 wiążą się z cząsteczką cukru zwaną galaktozą. Cukier ten jest powszechnie obecny w mucynach – białkach stanowiących główny składnik śluzu. Wiązanie intelektyny-2 z mucynami prowadzi do wzmocnienia bariery śluzowej.

Galaktoza występuje również w węglowodanach eksponowanych na powierzchni niektórych komórek bakteryjnych. Badacze wykazali, że intelektyna-2 może wiązać drobnoustroje prezentujące te cukry, w tym wiele patogenów odpowiedzialnych za zakażenia przewodu pokarmowego.

Co istotne, zaobserwowano, że z czasem „uwięzione” mikroorganizmy ulegają dezintegracji, co sugeruje, że białko to może zabijać bakterie poprzez zaburzanie integralności ich błon komórkowych. Aktywność ta obejmuje szerokie spektrum bakterii, w tym również niektóre szczepy oporne na tradycyjne antybiotyki.

Zdaniem autorów te podwójne funkcje – wzmacnianie bariery śluzowej oraz bezpośrednie działanie przeciwdrobnoustrojowe – skutecznie chronią nabłonek przewodu pokarmowego przed infekcjami.

– Intelektyna-2 najpierw wzmacnia samą barierę śluzową, a następnie, jeśli zostanie ona naruszona, potrafi kontrolować bakterie i ograniczać ich namnażanie – wyjaśnia Kiessling.

Znaczenie kliniczne i perspektywy terapeutyczne

U pacjentów z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit poziom intelektyny-2 może być patologicznie niski lub nadmiernie wysoki. Niedobór tego białka może sprzyjać degradacji bariery śluzowej, natomiast jego nadmiar może prowadzić do eliminacji zbyt dużej liczby korzystnych bakterii jelitowych. Zdaniem badaczy przywrócenie prawidłowego poziomu intelektyny-2 mogłoby przynieść istotne korzyści terapeutyczne.

– Nasze wyniki pokazują, jak kluczowe znaczenie ma stabilizacja bariery śluzowej. W przyszłości możemy sobie wyobrazić wykorzystanie właściwości lektyn do projektowania białek, które aktywnie wzmacniają tę warstwę ochronną – podkreśla Kiessling.

Ponieważ intelektyna-2 potrafi neutralizować lub eliminować patogeny takie jak Staphylococcus aureus oraz Klebsiella pneumoniae, które często są trudne do leczenia antybiotykami, białko to mogłoby zostać zaadaptowane jako nowy czynnik przeciwdrobnoustrojowy.

– Wykorzystanie ludzkich lektyn jako narzędzi do walki z opornością na antybiotyki otwiera zupełnie nową strategię, opartą na naszych własnych mechanizmach odporności wrodzonej – zaznacza Kiessling. – Sięganie po białka, których organizm już używa do ochrony przed patogenami, jest niezwykle obiecującym kierunkiem, który aktywnie rozwijamy.

Badania były finansowane przez National Institutes of Health Glycoscience Common Fund, National Institute of Allergy and Infectious Disease, National Institute of General Medical Sciences oraz National Science Foundation. Wśród współautorów znaleźli się m.in. Charles Bevins (University of California at Davis School of Medicine), Ramnik Xavier (Harvard Medical School oraz Broad Institute of MIT and Harvard) oraz Katharina Ribbeck (MIT).

Źródło: Nature Communications, Intelectin-2 is a broad-spectrum antimicrobial lectin
DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41467-025-67099-4