Skąd różnice w objawach po szczepieniu mRNA? Nowe dane o odporności wrodzonej

Dlaczego po tej samej szczepionce jedna osoba odczuwa jedynie niewielki ból w miejscu wstrzyknięcia, a inna gorączkę, zmęczenie czy ból głowy? Badacze z University of Geneva i Geneva University Hospital opisali mechanizmy immunologiczne, które mogą odpowiadać za indywidualne różnice w reaktogenności szczepionek mRNA przeciw COVID-19. Wyniki wskazują zarówno na znaczenie wyjściowego stanu układu odpornościowego przed szczepieniem, jak i na mechanizmy uruchamiane przez odporność nabytą po pierwszej dawce.

Czym jest reaktogenność szczepionki?

Miejscowe i ogólnoustrojowe objawy występujące krótko po szczepieniu określa się mianem reaktogenności. Mogą do nich należeć m.in. ból, zaczerwienienie lub obrzęk w miejscu podania, a także gorączka, zmęczenie czy ból głowy. Są one związane z aktywacją układu immunologicznego po podaniu szczepionki.

Ich nasilenie jest jednak bardzo zróżnicowane. U jednej osoby reakcja może być praktycznie niezauważalna, u innej przez krótki czas mogą występować wyraźne objawy ogólnoustrojowe. Mechanizmy odpowiedzialne za tak dużą zmienność międzyosobniczą pozostawały dotychczas nie w pełni poznane.

Zespół kierowany przez badaczy z Center for Vaccinology at the University of Geneva i Geneva University Hospital postanowił sprawdzić, czy różnice te można powiązać z indywidualnym stanem układu odpornościowego jeszcze przed podaniem szczepionki oraz z odpowiedzią rozwijającą się po pierwszej dawce.

Jak przeprowadzono badanie?

W części z udziałem ludzi badacze monitorowali układ odpornościowy 51 zdrowych osób zrekrutowanych w Geneva University Hospital, które otrzymały dwie dawki szczepionki mRNA przeciw COVID-19. Objawy po każdym szczepieniu obserwowano przez siedem dni.

Publikacja naukowa opisuje badanie jako połączenie podłużnego profilowania immunologicznego osób zaszczepionych oraz eksperymentów mechanistycznych prowadzonych na myszach. Takie podejście umożliwiało z jednej strony identyfikację zależności występujących u ludzi, a z drugiej dokładniejsze badanie potencjalnych mechanizmów komórkowych odpowiedzialnych za obserwowane zjawiska.

Autorzy skoncentrowali się przede wszystkim na odpowiedzi interferonowej, aktywacji komórek mieloidalnych – szczególnie monocytów – oraz na zależnościach pomiędzy odpornością nabytą po pierwszym szczepieniu a nasileniem reakcji po kolejnej dawce.

Wyjściowa sygnatura interferonowa a objawy po szczepieniu

Jednym z najważniejszych wyników pracy było stwierdzenie, że część różnic w reaktogenności występowała jeszcze przed podaniem szczepionki. Osoby różniły się bowiem wyjściowym stanem aktywacji mechanizmów odporności wrodzonej.

Badacze zidentyfikowali u części uczestników istniejącą przed szczepieniem silniejszą sygnaturę genów stymulowanych interferonem w monocytach. Była ona wykrywalna zarówno na poziomie transkryptomicznym, czyli aktywności określonych genów, jak i epigenetycznym. Osoby z bardziej zaznaczoną wyjściową sygnaturą interferonową częściej doświadczały później objawów ogólnoustrojowych po szczepieniu.

Interferony są ważnymi mediatorami odporności przeciwwirusowej. Uczestniczą w szybkim uruchamianiu programów obronnych komórek, zanim w pełni rozwinie się odpowiedź swoista zależna od limfocytów i przeciwciał. Wyniki badania sugerują, że indywidualne różnice w tej „gotowości” interferonowej mogą częściowo determinować intensywność odpowiedzi zapalnej po szczepieniu.

Autorzy nie ustalili jednak, dlaczego poszczególne osoby różnią się pod tym względem. W materiale prasowym wskazano jako możliwe obszary dalszych badań m.in. uwarunkowania genetyczne, mikrobiom oraz przebyte wcześniej epizody zapalne. Nie należy traktować tych czynników jako mechanizmów potwierdzonych w opisywanym badaniu.

Dlaczego silniejsze różnice ujawniały się po drugiej dawce?

Drugim istotnym elementem pracy były zmiany obserwowane po kolejnej ekspozycji na antygen szczepionkowy. Według abstraktu ogólnoustrojowe objawy reaktogenności po drugiej dawce były związane z silniejszą odpowiedzią interferonową i prozapalną.

Wzmożone zapalenie pojawiało się w ciągu pierwszych 24 godzin po szczepieniu i – według wyników eksperymentalnych – miało swoje główne źródło w miejscu podania. Towarzyszyła mu zwiększona rekrutacja i aktywacja komórek mieloidalnych, przede wszystkim monocytów.

Dwa mechanizmy wzmacniające odpowiedź

Badania mechanistyczne wskazały na dwa procesy, które mogą wzmacniać reakcję po kolejnej dawce szczepionki.

Pierwszy obejmował wczesną produkcję interferonu przez limfocyty T obecne w tkance mięśniowej i powstałe w odpowiedzi na pierwszą dawkę. Oznacza to, że układ immunologiczny po wcześniejszym kontakcie z antygenem nie znajduje się już w takim samym stanie jak przed pierwszym szczepieniem.

Drugi mechanizm był związany z przeciwciałami swoistymi wobec antygenu szczepionkowego. Autorzy opisali indukcję chemokin zależną od receptorów Fcγ, czyli receptorów rozpoznających fragment Fc przeciwciał. Mechanizm ten może dodatkowo zwiększać napływ i aktywację komórek odpowiedzi wrodzonej w miejscu podania szczepionki.

Zgodnie z tym mechanizmem wyższy poziom przeciwciał obecnych przed kolejnym szczepieniem korelował z większą reaktogennością. Nie oznacza to jednak, że sam poziom przeciwciał można wykorzystywać jako prosty kliniczny test pozwalający przewidzieć nasilenie objawów po szczepieniu.

Monocyty jako ważny element reakcji zapalnej

W centrum zaobserwowanej odpowiedzi znajdowały się monocyty – komórki układu odporności wrodzonej uczestniczące m.in. w rozpoznawaniu sygnałów zapalnych, produkcji mediatorów oraz organizowaniu odpowiedzi innych komórek immunologicznych.

U osób z nasilonymi objawami ogólnoustrojowymi stwierdzano zarówno wyjściową sygnaturę interferonową w monocytach, jak i zwiększoną aktywację odpowiedzi mieloidalnej po szczepieniu. Wyniki łączą więc dwa poziomy zjawiska: indywidualne różnice istniejące przed szczepieniem oraz dodatkowe wzmocnienie odpowiedzi związane z wcześniej rozwiniętą odpornością nabytą.

Czy nasilone objawy oznaczają większą skuteczność szczepienia?

Autorzy zaobserwowali, że silniejsza odpowiedź interferonowa i prozapalna po drugiej dawce korelowała również z nasileniem swoistej odpowiedzi adaptacyjnej. Tego wyniku nie należy jednak interpretować jako dowodu, że osoby z gorączką, bólem głowy czy zmęczeniem uzyskują lepszą ochronę kliniczną niż osoby, które po szczepieniu nie odczuwają praktycznie żadnych objawów.

Arnaud Didierlaurent podkreśla w materiale Université de Genève, że niewielka reakcja po szczepieniu albo całkowity brak objawów nie oznaczają nieskuteczności szczepionki. Nasilenie reaktogenności nie jest samo w sobie miarą tego, jak dobrze szczepionka działa.

To ważne również z perspektywy komunikacji dotyczącej szczepień. Pacjent nie powinien oceniać jakości odpowiedzi poszczepiennej na podstawie tego, czy po podaniu szczepionki wystąpiła gorączka lub inne krótkotrwałe objawy ogólnoustrojowe.

W kierunku szczepionek o mniejszej reaktogenności

Uzyskane wyniki mogą pomóc w bardziej szczegółowym rozdzieleniu mechanizmów odpowiedzialnych za powstawanie oczekiwanej odpowiedzi immunologicznej od procesów, które w większym stopniu odpowiadają za krótkotrwałe objawy po podaniu szczepionki.

W dłuższej perspektywie wiedza ta może być wykorzystana w pracach nad formulacjami szczepionkowymi zachowującymi pożądaną immunogenność przy ograniczonej reaktogenności. Jest to jednak potencjalny kierunek dalszych badań, a nie rezultat wskazujący na gotową metodę modyfikacji obecnie stosowanych szczepionek.

Zespół Arnauda Didierlaurenta zamierza również sprawdzić, czy opisane mechanizmy występują w przypadku innych rodzajów szczepionek. Obecne wyniki dotyczą szczepienia mRNA przeciw COVID-19 i nie powinny być automatycznie przenoszone na wszystkie platformy szczepionkowe.

Finansowanie i ośrodki badawcze

Pierwszą autorką publikacji jest Natacha Madelon z Center for Vaccinology at the University of Geneva. Wśród autorów znajdują się również badacze związani m.in. z University of Geneva, Geneva University Hospital, University of Basel, Institut Pasteur, Swiss Institute of Bioinformatics, CHUV/UNIL, EPFL oraz Moderna Inc.

Według informacji prasowej badania były wspierane przez HUG Private Foundation, Giorgio Cavaglieri Foundation oraz Moderna.