Nowe podejście do walki z opornością bakterii: stabilne peptydy obronne

Według ostrzeżenia World Health Organization z października ubiegłego roku skuteczność antybiotykoterapii wobec wielu powszechnych patogenów bakteryjnych – w tym Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella oraz Acinetobacter – systematycznie maleje. Narastająca oporność drobnoustrojów wymusza poszukiwanie nowych strategii terapeutycznych, które nie tylko będą skuteczne, lecz również trudniejsze do obejścia przez mechanizmy adaptacyjne bakterii.

Zespół badaczy z Penn State oraz The University of Minnesota Medical School wykazał, że potencjalnym rozwiązaniem w leczeniu gruźlicy może być chemiczna modyfikacja naturalnie występującego peptydu – podstawowego elementu budulcowego białek – w celu zwiększenia jego stabilności oraz aktywności przeciwdrobnoustrojowej przy jednoczesnym ograniczeniu toksyczności wobec komórek ludzkich. Wyniki badań opublikowano w Nature Communications.

Autor korespondencyjny pracy, Scott Medina, Korb Early Career Associate Professor of Biomedical Engineering w Penn State, podkreśla, że istnieje wyraźna potrzeba opracowania leków działających poprzez mechanizmy odmienne od stosowanych przez klasyczne antybiotyki. Szczególne zainteresowanie budzą cząsteczki, wobec których bakteriom trudniej wykształcić oporność, co mogłoby wydłużyć okres ich przydatności klinicznej.

Ograniczenia klasycznych antybiotyków

Tradycyjne antybiotyki oddziałują najczęściej poprzez hamowanie określonych szlaków biochemicznych kluczowych dla przeżycia bakterii. Mechanizmy te są jednak podatne na mutacje prowadzące do oporności. W odpowiedzi na to wyzwanie badacze skoncentrowali się na peptydach obronnych gospodarza (host-defense peptides, HDPs) – krótkich łańcuchach aminokwasów naturalnie syntetyzowanych w organizmie, które wykazują potencjał terapeutyczny w leczeniu zakażeń wywołanych przez szczepy oporne na antybiotyki.

Dotychczasowe próby klinicznego wykorzystania HDPs napotykały jednak istotne ograniczenia: cząsteczki te są podatne na degradację enzymatyczną i charakteryzują się ograniczoną stabilnością w warunkach ustrojowych.

Strategia retro-inwersji i modyfikacji chiralności

W celu zwiększenia trwałości peptydów zespół zastosował kombinację technik chemicznych. Pierwszą z nich była tzw. inwersja szkieletu (backbone inversion), polegająca na odwróceniu kierunku strukturalnego łańcucha peptydowego. Drugą – zmiana chiralności (handedness switching), czyli modyfikacja przestrzennej orientacji cząsteczki.

Początkowym celem było wyłącznie zwiększenie stabilności peptydu i wydłużenie czasu jego obecności w organizmie. Jak jednak wykazały eksperymenty, wariant retro-inwertowany nie tylko charakteryzował się większą odpornością na degradację enzymatyczną, lecz również wykazywał znacznie wyższą aktywność wobec prątków gruźlicy oraz niższą toksyczność wobec komórek ludzkich w porównaniu z cząsteczką wyjściową.

Był to wynik nieoczekiwany. Analizy strukturalne i mikroskopowe pozwoliły ustalić, że zmieniona konformacja przestrzenna sprzyja bardziej efektywnej penetracji ochronnej błony komórkowej bakterii. Retro-inwersja nadała peptydowi kształt energetycznie korzystny dla interakcji z błoną lipidową patogenu.

Nowy mechanizm działania wobec Mycobacterium tuberculosis

Zmodyfikowane HDPs działają w sposób odmienny od klasycznych antybiotyków. Zamiast blokować konkretne cele białkowe, fizycznie destabilizują i degradują błonę komórkową bakterii, prowadząc do jej zniszczenia. Taki mechanizm utrudnia bakteriom rozwój oporności, ponieważ wymagałby on zasadniczych zmian strukturalnych w obrębie błony komórkowej.

Autorzy podkreślają, że opracowana cząsteczka nie jest przewidywana jako samodzielny zamiennik standardowej terapii gruźlicy. Jej największy potencjał może polegać na zastosowaniu w terapii skojarzonej – jako element wzmacniający skuteczność aktualnych schematów leczenia przeciwprątkowego.

Zespół badawczy i finansowanie

W skład zespołu z Penn State weszli m.in. Sabiha Sultana, Diptomit Biswas oraz Neela Yennawar, dyrektor Huck’s Biomolecular Interactions Core Facility, odpowiedzialnej za charakterystykę biofizyczną. Współautor Hugh Glossop, wcześniej związany z laboratorium Mediny, obecnie pracuje w Dana-Farber Cancer Institute. W projekcie uczestniczyli także badacze z The University of Minnesota Medical School, w tym Gebremichal Gebretsadik, Nathan Schacht, Muzafar Ahmad Rather oraz Anthony Baugh, profesor mikrobiologii i immunologii.

Badanie miało charakter eksperymentalny i było finansowane przez National Institutes of Health.

Źródło: Nature Communications, Retro-inversion imparts antimycobacterial specificity to host defense peptides
DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41467-025-67162-0