Naukowcy badają polisacharydowe „maskowanie” bakterii chorobotwórczych

Narastająca antybiotykooporność staje się jednym z najpoważniejszych zagrożeń współczesnej medycyny. Naukowcy z Medizinische Hochschule Hannover analizują mechanizmy „maskowania” bakterii przez polisacharydowe otoczki komórkowe, aby opracować nowe szczepionki glikokoniugatowe zdolne do skuteczniejszej ochrony przed zakażeniami wywoływanymi między innymi przez Enterococcus oraz Escherichia coli.

W artykule

• Dlaczego antybiotykooporność stanowi globalne zagrożenie zdrowotne
• W jaki sposób bakterie wykorzystują polisacharydowe otoczki do unikania odpowiedzi immunologicznej
• Cele projektu BESPOKE realizowanego w Medizinische Hochschule Hannover
• Jak naukowcy identyfikują enzymy odpowiedzialne za biosyntezę polimerów cukrowych
• Możliwości opracowania nowych szczepionek glikokoniugatowych
• Perspektywy tworzenia szczepionek bez konieczności hodowli niebezpiecznych bakterii

Jeżeli układ odpornościowy nie jest w stanie skutecznie opanować zakażenia bakteryjnego, konieczne staje się zastosowanie antybiotyków. Coraz więcej bakterii wykazuje jednak oporność na leczenie. Według danych liczba zgonów związanych z antybiotykoopornością przekroczyła w 2021 roku na świecie 1,1 miliona przypadków. Szacuje się, że do 2050 roku z powodu zakażeń wywołanych przez bakterie oporne na antybiotyki może umierać rocznie od ośmiu do dziesięciu milionów osób.

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zalicza do najbardziej niebezpiecznych patogenów między innymi bakterie jelitowe z rodzaju Enterococcus oraz Escherichia coli. Właśnie nimi zajmuje się zespół badawczy kierowany przez dr. Timma Fiebiga, szefa grupy badawczej „Mikrobielle Glykobiochemie und Impfstoffentwicklung” w Institut für Klinische Biochemie Medizinische Hochschule Hannover (MHH). Badacze koncentrują się na tak zwanych polimerach otoczkowych.

Polimery otoczkowe składają się z różnorodnych kombinacji cukrów i tworzą ochronną warstwę otaczającą bakterie. Dzięki temu drobnoustroje stają się mniej rozpoznawalne dla układu odpornościowego, a jednocześnie uzyskują dodatkową barierę ochronną przed działaniem niektórych antybiotyków.

W ramach projektu BESPOKE dr Fiebig zamierza rozszyfrować złożone struktury tych polimerów. Celem jest znalezienie nowych możliwości opracowania szczepionek glikokoniugatowych zawierających charakterystyczne polimery cukrowe różnych wariantów otoczek bakteryjnych i „trenujących” układ odpornościowy do rozpoznawania tych antygenów.

European Research Council (ERC) przyznała projektowi grant Consolidator Grant o wartości około dwóch milionów euro na okres pięciu lat. Granty ERC są uznawane za jedne z najbardziej prestiżowych wyróżnień naukowych w Europie. Consolidator Grant wspiera naukowców posiadających już znaczące osiągnięcia badawcze i rozwijających własne, niezależne programy naukowe.

Wiele wariantów polimerów

Choć niektóre szczepy Enterococcus i Escherichia coli pełnią korzystną rolę w organizmie człowieka, warianty patogenne mogą wywoływać ciężkie biegunki, bóle brzucha, zakażenia układu moczowego czy sepsę. Jeśli bakterie przedostaną się drogą krwi do innych narządów, mogą powodować bardzo poważne infekcje, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

– Chcemy rzucić więcej światła na powierzchnię bakterii i zbadać, jakie różnorodne struktury polimerowe występują u tych drobnoustrojów – wyjaśnia dr Fiebig.

Liczba możliwych wariantów może być bardzo duża. Dotychczas opisano 33 struktury powierzchniowe E. coli, jednak nowe badania sugerują, że ich rzeczywista liczba może sięgać nawet około 100 różnych wariantów.

Badacze chcą przeanalizować nie tylko różnorodność, strukturę i identyfikację polimerów powierzchniowych, ale również ich wpływ na biologiczną niszę zasiedlaną przez dany szczep bakterii oraz rodzaj wywoływanej infekcji. Naukowcy zamierzają również ustalić, które polimery mogą wskazywać, czy dany szczep należy do bakterii korzystnych czy patogennych.

Poszukiwanie enzymów uczestniczących w biosyntezie

Choć koncepcja badań wydaje się logiczna, realizacja projektu wymaga bardzo złożonej pracy badawczej. Naukowcy muszą najpierw ustalić, które geny w genomie bakterii mogą odpowiadać za biosyntezę poszczególnych polimerów otoczkowych.

– To nie jest proste, ponieważ DNA zawiera informacje o białkach, a nie bezpośrednio o związkach cukrowych – podkreśla dr Fiebig.

Zespół badawczy musi więc określić, które enzymy kodowane przez DNA uczestniczą w tworzeniu polimerów cukrowych. Dodatkowym utrudnieniem jest fakt, że jeden typ enzymu może odpowiadać za biosyntezę wielu różnych polimerów.

Aby usprawnić poszukiwania, naukowcy koncentrują się przede wszystkim na materiale genetycznym bakterii wyizolowanych od pacjentów. Obszerna baza próbek pochodzi z MHH-Institut für Medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene oraz TWINCORE Zentrum für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung. Instytucje te gromadzą genomy bakterii w specjalistycznej bazie danych, do której dostęp posiada zespół dr. Fiebiga.

Dzięki temu badacze chcą dokładniej scharakteryzować różnorodność strukturalną związków cukrowych, z którymi układ odpornościowy człowieka styka się podczas różnych typów zakażeń.

Szczepionki tworzone bez udziału bakterii

Długoterminowym celem projektu BESPOKE jest stworzenie swoistego „profilu” poszczególnych polimerów. Na podstawie najbardziej obiecujących kandydatów mogłyby zostać opracowane nowe szczepionki.

Jak podkreśla dr Fiebig, proces ten może odbywać się praktycznie bez konieczności pracy z samymi patogenami.

– Poznanie szlaku biosyntezy umożliwia eleganckie wytwarzanie antygenów szczepionkowych z łatwo dostępnych i tanich prekursorów w standardowym laboratorium, bez konieczności hodowli niebezpiecznych bakterii w bioreaktorach – wyjaśnia badacz.

Tego rodzaju „fabrykę enzymatyczną” można odtworzyć w probówce w bezpiecznych warunkach laboratoryjnych. W skali laboratoryjnej dr Fiebig i jego zespół osiągnęli już sukces z kandydatem na szczepionkę przeciwko bakterii Haemophilus influenzae typu b (Hib), która odpowiada za zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych, ale może również prowadzić do ciężkich schorzeń, takich jak zapalenie ucha środkowego, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych czy sepsa.

– W nadchodzących latach chcemy stworzyć wszechstronną „skrzynkę narzędziową” do syntezy szczepionek glikokoniugatowych przeciwko zakażeniom bakteryjnym, która pomoże w walce z antybiotykoopornością i umożliwi szybszą reakcję na zakażenia bakteryjne – podsumowuje dr Fiebig.

Źródło: Medizinische Hochschule Hannover, „Das Tarnsystem der Bakterien überlisten”