Jak organizm reguluje przewlekłe zakażenie wirusem Epsteina-Barr?

Wirus Epsteina-Barr (EBV) może prowadzić do rozwoju niektórych nowotworów oraz chorób autoimmunologicznych, jednak mechanizmy, za pomocą których organizm kontroluje to powszechne zakażenie, pozostają w dużej mierze niepoznane. Naukowcy z University Hospital Bonn (UKB) oraz University of Bonn zidentyfikowali obecnie czynniki genetyczne i niegenetyczne, które wspierają organizm w zwalczaniu EBV. W tym celu zastosowali nowe podejście analityczne do danych z sekwencjonowania genomu, pierwotnie gromadzonych w celu charakterystyki genomu ludzkiego. Dzięki opracowanej metodzie możliwe było oszacowanie ilości EBV we krwi oraz wykazanie korelacji w dużych zbiorach danych zdrowotnych – między innymi zwiększonego poziomu wiremii u osób zakażonych HIV oraz u palaczy. Uzyskano również przesłanki wskazujące na nowe geny odgrywające kluczową rolę w odporności przeciwko EBV. Wyniki badań opublikowano na łamach czasopisma Nature.

Szacuje się, że około 90–95% dorosłej populacji na świecie jest zakażone wirusem Epsteina-Barr. Zakażenie EBV stanowi czynnik ryzyka rozwoju różnych nowotworów, takich jak chłoniak Hodgkina, a także chorób autoimmunologicznych, w tym stwardnienia rozsianego. Po pierwotnym zakażeniu, które najczęściej następuje w dzieciństwie, wirus utrzymuje się przez całe życie w określonych leukocytach – komórkach pamięci B. W fazie latencji pozostaje on w stanie nieaktywnym, unikając eliminacji przez układ odpornościowy. Reaktywacja może zachodzić spontanicznie lub pod wpływem czynników stresowych, prowadząc do przejścia w fazę aktywną. Jak podkreśla prof. Kerstin Ludwig z Institute of Human Genetics w UKB oraz członkini ImmunoSenstation3 i obszarów badawczych „Life and Health” oraz „Modeling” na University of Bonn, dotychczas brakowało odpowiednich danych umożliwiających precyzyjne badanie kontroli immunologicznej przewlekłego zakażenia EBV w populacjach ogólnych, m.in. ze względu na brak bezpośrednich pomiarów wiremii w dużych biobankach.

Nowa metoda szacowania wiremii EBV

Zespół badawczy opracował metodę umożliwiającą oszacowanie ilości EBV we krwi na podstawie danych z sekwencjonowania genomu (GS). Choć dane te są standardowo wykorzystywane do analizy genomu człowieka, naukowcy „przeznaczyli je wtórnie” do identyfikacji krótkich fragmentów DNA odpowiadających genomowi EBV (tzw. EBV reads).

Przeanalizowano dane 486 315 uczestników UK Biobank oraz 336 123 uczestników programu All of Us. Sekwencje przypisywane EBV wykryto odpowiednio u 16,2% i 21,8% badanych. Osoby, u których identyfikowano takie fragmenty, wykazywały średnio podwyższony poziom wiremii, co potwierdzono dodatkowymi testami laboratoryjnymi. Ponieważ duże biobanki dysponują danymi sekwencyjnymi dla wszystkich uczestników, opracowane narzędzie umożliwia obecnie populacyjne szacowanie obciążenia wirusowego EBV na niespotykaną dotąd skalę.

Palenie tytoniu a poziom wiremii EBV

Analiza czynników niegenetycznych wykazała, że liczba sekwencji EBV była zwiększona u osób z upośledzoną odpornością oraz u palaczy. Palenie tytoniu jest znanym czynnikiem ryzyka wielu chorób związanych z EBV, jednak mechanizmy leżące u podstaw tej zależności nie zostały dotychczas jednoznacznie wyjaśnione. Dane sugerują, że szczególnie aktywne palenie wiąże się ze wzrostem wiremii EBV. Wcześniejsze badania wskazywały, że palenie wpływa na funkcjonowanie wrodzonego układu odpornościowego, co może stanowić potencjalny mechanizm zaburzenia kontroli nad zakażeniem EBV.

Zaobserwowano również sezonową zmienność poziomu wirusa – średnio więcej sekwencji EBV wykrywano zimą, a mniej latem, co może wskazywać na wpływ czynników środowiskowych na dynamikę reaktywacji wirusa.

Nowe geny zaangażowane w odporność przeciwko EBV

Na poziomie genetycznym wykazano silny związek między poziomem wiremii EBV a regionem głównego układu zgodności tkankowej (MHC). Region ten koduje białka odpowiedzialne za prezentację antygenów i rozpoznawanie patogenów przez układ odpornościowy, co czyni go kluczowym elementem odpowiedzi immunologicznej.

Oprócz MHC zidentyfikowano 27 dodatkowych regionów genomu poza tym locus, których związek z wiremią EBV był spójny w obu analizowanych biobankach. Wśród genów zlokalizowanych w tych regionach znajdują się zarówno takie o znanych funkcjach immunologicznych, jak i liczne nowe kandydaty potencjalnie zaangażowane w kontrolę zakażenia EBV.

Analizy nakładania się sygnałów genetycznych z chorobami związanymi z EBV doprowadziły do sformułowania nowych hipotez dotyczących mechanizmów patogenetycznych stwardnienia rozsianego oraz wskazały potencjalne znaczenie EBV w innych jednostkach chorobowych, takich jak cukrzyca typu 1.

Autorzy podkreślają, że uzyskane wyniki stanowią fundament dla dalszego pogłębiania wiedzy na temat odporności przeciwko EBV oraz otwierają nowe możliwości badań mechanistycznych i opracowywania strategii terapeutycznych w chorobach związanych z tym wirusem. Badanie pokazuje również, że dane z sekwencjonowania genomu człowieka mogą być wykorzystywane jako źródło informacji o przewlekłych zakażeniach wirusowych.

W badaniu, oprócz UKB i University of Bonn, uczestniczył także University of Tokyo.

Źródło: Nature, Host control of persistent Epstein-Barr virus infection
DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-026-10274-4