Badanie Duke-NUS ujawnia, jak denga „przeprogramowuje” układ odpornościowy i zmienia odpowiedź na szczepienie

Tak jak system operacyjny komputera może zostać przepisany po dużej aktualizacji, zakażenie wirusem dengi potrafi „przeprogramować” układ odpornościowy człowieka, pozostawiając trwały ślad genetyczny, który wpływa na reakcję organizmu na przyszłe zakażenia – efektu tego nie obserwuje się po szczepieniu.

Te nowe obserwacje z niedawno opublikowanego badania rzucają światło na mechanizmy progresji choroby wywołanej przez dengę oraz działania szczepionek, uzupełniając istotną lukę wiedzy o tym, jak nawet niedoskonałe preparaty można stosować bezpiecznie. Otwierają też drogę do tworzenia w przyszłości bezpieczniejszych i skuteczniejszych szczepionek przeciwko dendze. Pracę, przygotowaną przez naukowców z Duke-NUS Medical School we współpracy z międzynarodowym zespołem badawczym, opublikowano w czasopiśmie „Med”.

Denga to choroba wirusowa przenoszona przez komary, która każdego roku dotyka miliony osób w strefach tropikalnych i subtropikalnych. Obraz kliniczny waha się od łagodnej gorączki z wysypką po ciężką, zagrażającą życiu postać z krwawieniami i niewydolnością narządową. Ponieważ istnieją cztery serotypy wirusa dengi, teoretycznie każdy człowiek może zakazić się nawet czterokrotnie w ciągu życia.

Obecnie dostępne szczepionki mają ograniczenia – skuteczniej zapobiegają zachorowaniu u osób, które wcześniej przebyły zakażenie dengą. U takich osób szczepienie chroni przed chorobą wywołaną wszystkimi czterema serotypami wirusa. Konwencjonalne wyjaśnienie zakłada, że szczepienie aktywuje komórki pamięci immunologicznej powstałe w wyniku wcześniejszego zakażenia wirusem dengi, co wzmacnia ochronę przed pozostałymi serotypami. Bez takich preegzystujących komórek pamięci jakość odpowiedzi poszczepiennej ma być gorsza.

Z tego względu szczepionki rekomendowane przez Światową Organizację Zdrowia wymagają podania więcej niż jednej dawki. Teoretycznie pierwsza dawka powinna wygenerować komórki odpornościowe podobne do tych, które powstają po naturalnym zakażeniu, a druga – aktywować je, by zwiększyć ochronę przed dengą. Mimo to odpowiedź na drugą dawkę pozostaje słabsza niż u osób po uprzednim zakażeniu, u których wystarczy pojedyncza dawka.

Aby zrozumieć, czym odpowiedź na szczepienie różni się od odpowiedzi na naturalne zakażenie wirusem dengi, badacze przeprowadzili badanie kliniczne z udziałem 26 ochotników w USA w latach 2018–2020. Uczestnicy otrzymali dwie dawki szczepionki przeciwko dendze[1], podane w odstępie 90 dni. Następnie zespół przeanalizował i porównał próbki krwi osób, które wcześniej przebyły zakażenie dengą, z próbkami osób bez takiego wywiadu. Dla zapewnienia szerszej reprezentatywności około 50 ochotników z Singapuru, bez niedawnego zakażenia wirusem dengi, również przekazało próbki krwi do analizy w latach 2022–2023.

Zespół odkrył, że jeszcze przed szczepieniem osoby po przebytym zakażeniu wykazywały odmienne wzorce aktywności genów. Co zaskakujące, wzorce te nie dotyczyły komórek pamięci produkujących przeciwciała, lecz specyficznych typów komórek odpornościowych, które są infekowane przez wirusa dengi.

Dr Eugenia Ong, główna badaczka (Principal Research Scientist) w Programie Chorób Zakaźnych Nowo Pojawiających się (Emerging Infectious Diseases Programme) w Duke-NUS Medical School i pierwsza autorka pracy, wyjaśnia:

„Nasze wyniki pokazują, że naturalne zakażenie dengą może pozostawić trwały genetyczny ślad w układzie odpornościowym. Zamiast powrócić do normy, układ ustawia się na nowej wartości wyjściowej – co może tłumaczyć, dlaczego drugie zakażenie częściej przebiega ciężej”.

W związku z tym nowym „punktem nastawczym” badacze stwierdzili, że u osób po wcześniejszym zakażeniu pierwsza dawka szczepionki wywoływała silniejszą odpowiedź układu odpornościowego niż u osób bez takiego wywiadu. Ponieważ szczepienie – w przeciwieństwie do naturalnej infekcji – nie pozostawia takiego odcisku, odpowiedź u osób bez wcześniejszego kontaktu z wirusem pozostaje słabsza nawet po dwóch dawkach.

To długotrwałe „odciskanie” (trained immunity, wytrenowana odporność) obserwowano wcześniej w innych zakażeniach, jak malaria, oraz po niektórych szczepionkach, np. BCG. Niniejsze badanie dodaje do tej listy dengę i pokazuje, że znaczenie mają zarówno typ, jak i intensywność zakażenia.

Profesor Ooi Eng Eong z Programu Chorób Zakaźnych Nowo Pojawiających się w Duke-NUS Medical School, starszy autor pracy, obrazowo tłumaczy:

„Pomyślmy o tym jak o treningu sportowym – układ odpornościowy ‘naprawdę’ ćwiczy tylko podczas pełnego meczu, czyli naturalnego zakażenia. Lekka rozgrzewka w postaci szczepienia nie wystarcza, by go przeprogramować. To ujawnia istnienie progu odpowiedzi immunologicznej potrzebnej, by pozostawić trwały odcisk w układzie odpornościowym”.

Szczególnie interesujący zestaw zmian odciskowych dotyczył genów, które zwykle uruchamiają natychmiastową przeciwwirusową odpowiedź na infekcję. Geny te były mniej aktywne u osób po przebytym zakażeniu dengą. Tłumione uruchomienie odpowiedzi wrodzonej oznacza, że po szczepieniu (wykorzystującym osłabiony szczep wirusa) dochodzi do względnie silnej replikacji, co skutkuje wysokimi poziomami przeciwciał przeciwko wirusowi dengi. Jednak takie stłumienie przeciwwirusowej reakcji wrodzonej może również tłumaczyć, dlaczego drugie zakażenie innym serotypem częściej wiąże się z większym ryzykiem ciężkiego przebiegu choroby.

Profesor Patrick Tan, prodziekan ds. badań (Senior Vice-Dean for Research) w Duke-NUS Medical School, podkreśla:

„Ponieważ denga nadal dotyka milionów ludzi w Azji, Ameryce Łacińskiej i innych regionach tropikalnych, to badanie domyka krytyczną lukę w rozumieniu, jak zakażenie kształtuje układ odpornościowy. Te spostrzeżenia są kluczowe nie tylko dla opracowywania lepszych szczepionek, ale też dla kształtowania globalnych i krajowych polityk zdrowotnych. Naszym celem w Duke-NUS jest przełożenie takich odkryć na realną ochronę społeczności najbardziej narażonych na ryzyko”.

Zespół ma nadzieję, że praca zachęci do dalszych badań nad długoterminowymi skutkami immunologicznego „przeprogramowania” i jego wpływem na odpowiedź na inne zakażenia oraz szczepienia. Naukowcy liczą również, że nowy materiał dowodowy wpłynie na działania rzecznicze i polityki zdrowia publicznego dotyczące szczepionek przeciwko dendze, które zostały zatwierdzone lub są bliskie zatwierdzenia. Badacze uważają, że w ciągu najbliższych 10 lat nie powstanie „idealna” szczepionka przeciwko dendze – obecne, choć niedoskonałe, mogą być nadal stosowane bezpiecznie, by ograniczać szacowane 100 milionów przypadków dengi rocznie.

Źródło: MEd, Dengue virus infection reprograms baseline innate immune gene expression
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.medj.2025.100841