Pierwszy kontakt z wirusem grypy może zmienić przyszłą odporność dzieci

Wcześniejsze zakażenie jednym szczepem wirusa grypy może osłabić zdolność dzieci do wytworzenia skutecznej odpowiedzi przeciwciał przeciwko innemu szczepowi wirusa w późniejszym okresie. Wskazują na to wyniki badań prowadzonych przez naukowców z Weill Cornell Medicine. Analiza odpowiedzi immunologicznej u dzieci na wirusy grypy A podtypów H3N2 i H1N1 – dwóch najczęstszych przyczyn zachorowań na grypę – dostarcza nowych informacji na temat zjawiska określanego jako „odcisk immunologiczny” (immune imprinting). Wyniki sugerują również, że odpowiednio zaprojektowane szczepienia w dzieciństwie mogą ograniczyć jego niekorzystne konsekwencje.

Zjawisko odcisku immunologicznego

Odcisk immunologiczny został po raz pierwszy opisany w 1960 roku i odnosi się do długotrwałego ukierunkowania lub przesunięcia odpowiedzi immunologicznej, jakie może wywołać pierwsza ekspozycja na wirusa. Zjawisko to może prowadzić do istotnego upośledzenia odpowiedzi na późniejsze zakażenia blisko spokrewnionymi wirusami. Badanie tego mechanizmu było dotąd trudne, a jego biologiczne podstawy pozostają w dużej mierze nie do końca poznane.

W pracy opublikowanej 11 marca w czasopiśmie Nature naukowcy przeanalizowali przeciwciała uczestników badania, w tym dzieci w wieku od 2 do 6 lat, które w kolejności zetknęły się po raz pierwszy z dwoma podtypami wirusa grypy A krążącymi w populacji ludzkiej. Ustalono, że po początkowym zakażeniu wirusem H3N2 powstawały przeciwciała zdolne do wiązania zarówno H3N2, jak i H1N1, jednak były one w dużej mierze nieskuteczne w neutralizacji większości szczepów H1N1.

Analizy strukturalne oraz dodatkowe eksperymenty wykazały, że efekt imprintingu jest związany z kluczowym miejscem antygenowym wirusa, które jest bardzo podobne w podtypach H3N2 i H1N1. Jednak wcześniejsze „ukształtowanie” odpowiedzi immunologicznej przez wirusa H3N2 sprawiało, że układ odpornościowy dzieci nie był w stanie odpowiednio przystosować się do analogicznego miejsca w wirusie H1N1.

Badacze znaleźli również dowody sugerujące, że jednoczesne szczepienie niemowląt przeciwko H3N2 i H1N1 może eliminować problem imprintingu immunologicznego.

„Te wyniki przypominają, że skuteczność szczepionki przeciwko określonemu wirusowi może być silnie uzależniona od wcześniejszego kontaktu z pokrewnym wirusem, co znacząco komplikuje projektowanie szczepionek” – podkreślił starszy autor pracy, dr Patrick Wilson z Weill Cornell Medicine.

Badanie miało charakter szerokiej współpracy naukowej i obejmowało udział wielu instytucji, w tym Scripps Research, St. Jude Children’s Research Hospital oraz University of Michigan School of Public Health.

Kształtowanie odpowiedzi immunologicznej w czasie

Pierwsza ekspozycja na wirusa wywołuje pierwotną odpowiedź komórek B typu de novo, obejmującą wydzielanie przeciwciał do surowicy oraz powstanie długowiecznej puli komórek pamięci B. Komórki te mogą szybko produkować przeciwciała przy ponownym kontakcie z patogenem.

Problem imprintingu immunologicznego pojawia się wtedy, gdy pokrewny wirus aktywuje tę pamięć immunologiczną. W rezultacie dochodzi do gwałtownego wzrostu produkcji przeciwciał, które mogą nie być w stanie skutecznie neutralizować nowego patogenu, a jednocześnie mogą ograniczać zdolność układu odpornościowego do wygenerowania silnej odpowiedzi pierwotnej de novo. Mechanizm ten jest bezpośrednio związany z odpornością kształtującą się w pierwszych latach życia.

W analizie uwzględniono 40 uczestników, z których połowę stanowiły małe dzieci z potwierdzonymi pierwszymi ekspozycjami na H3N2, a następnie H1N1 – lub odwrotnie. Uczestnicy pochodzili z dwóch większych badań klinicznych obejmujących dzieci z objawami grypy, w których przez wiele lat analizowano odpowiedzi immunologiczne zarówno samych pacjentów, jak i często również innych członków ich gospodarstw domowych.

Jak podkreśliła pierwsza autorka badania, dr Jiayi Sun z laboratorium dr. Wilsona, była to wyjątkowa kohorta umożliwiająca względnie czystą analizę zjawiska imprintingu w kontekście zakażeń wirusem grypy.

U dorosłych uczestników – zgodnie z oczekiwaniami – obserwowano silniejszą i bardziej zróżnicowaną odporność, wynikającą z wieloletnich powtarzających się ekspozycji na wirusy grypy. U części dzieci natomiast stwierdzono wyraźne oznaki imprintingu, który osłabiał skuteczność odpowiedzi immunologicznej.

Niewielka różnica molekularna, duży efekt biologiczny

Dzieci, które w kolejnych latach zetknęły się z dwoma podtypami wirusa grypy, wytwarzały tzw. przeciwciała krzyżowo reagujące. Były one zdolne do wiązania obu podtypów w regionie łodygi (stalk) głównego białka otoczki wirusa – hemaglutyniny. Miejsce to jest niemal identyczne w obu podtypach i stanowi jeden z głównych celów badań nad uniwersalną szczepionką przeciw grypie.

U dzieci, które najpierw zetknęły się z H3N2, przeciwciała te wiązały się znacznie silniej z regionem łodygi hemaglutyniny H3N2 niż z analogicznym regionem H1N1. W konsekwencji były one stosunkowo nieskuteczne w neutralizacji napotkanego szczepu H1N1. Dodatkowe eksperymenty wykazały również, że przeciwciała „zaprogramowane” przez H3 mogą blokować wiązanie przeciwciał skierowanych przeciwko łodydze H1, które znacznie skuteczniej neutralizują wirusa.

Przeciwciała imprintowane przez H3N2, które pojawiały się po ekspozycji na H1N1, były także wyjątkowo nieskuteczne wobec starszych szczepów H1N1, które potencjalnie mogą ponownie pojawić się w przyszłości.

Badania z wykorzystaniem mikroskopii krioelektronowej wykazały, że utrata tej aktywności była najprawdopodobniej związana z pojedynczą zmianą aminokwasu w regionie łodygi hemaglutyniny starszych szczepów H1N1 – różniącą się zaledwie jedną grupą atomową w porównaniu z nowszymi szczepami H1N1 i H3N2. Zaskakujące było to, że tak minimalna różnica molekularna mogła znacząco wpłynąć na aktywność niemal wszystkich przeciwciał skierowanych przeciwko wspólnemu epitopowi łodygi, pochodzących od siedmiorga dzieci uczestniczących w badaniu.

„To pokazuje, że naprawdę niewiele potrzeba, aby odpowiedź przeciwciał pamięci immunologicznej stała się nieskuteczna” – podsumował dr Wilson.

Znaczenie szczepień w niemowlęctwie

Jednocześnie badacze uzyskali istotną informację o potencjalnym znaczeniu strategii szczepień. Komórki B pochodzące od niemowląt zaszczepionych jednocześnie przeciwko H1N1 i H3N2 – przy użyciu sezonowej szczepionki przeciw grypie zawierającej oba antygeny – nie wykazywały oznak niekorzystnego imprintingu immunologicznego.