Od obserwacji klinicznej do identyfikacji antygenu inicjującego w VITT

Nowe badania prowadzone przez Flinders University we współpracy z międzynarodowymi ekspertami pozwoliły ostatecznie wyjaśnić mechanizm powstawania rzadkiego zespołu zakrzepowo-zatorowego obserwowanego po niektórych szczepionkach przeciw COVID-19 opartych na wektorze adenowirusowym oraz – jak się okazało – po naturalnym zakażeniu adenowirusem.

Międzynarodowy zespół badawczy, obejmujący naukowców z Flinders University oraz Greifswald University, wykazał, że u bardzo niewielkiego odsetka osób dochodzi do błędnej reakcji immunologicznej. Układ odpornościowy może omyłkowo rozpoznać jedno z białek adenowirusa jako ludzkie białko krwi – czynnik płytkowy 4 (platelet factor 4, PF4).

W konsekwencji organizm wytwarza autoprzeciwciała przeciwko PF4, które aktywują płytki krwi i inicjują proces zakrzepowy. Zjawisko to występuje niezwykle rzadko, jednak poznanie jego molekularnych podstaw stwarza możliwość modyfikacji konstrukcji szczepionek tak, aby całkowicie wyeliminować to ryzyko.

Dr Jing Jing Wang z Flinders University podkreśla, że odkrycie to stanowi precyzyjny drogowskaz dla twórców szczepionek. Modyfikacja lub usunięcie konkretnego białka adenowirusowego pozwoli zachować wysoką skuteczność immunizacji przy jednoczesnym wykluczeniu tej wyjątkowo rzadkiej reakcji niepożądanej.

Od pierwszych przypadków VITT do identyfikacji czynnika wyzwalającego

U szczytu pandemii COVID-19 w 2021 roku opisano nową jednostkę chorobową – vaccine-induced immune thrombocytopenia and thrombosis (VITT), czyli immunologiczną małopłytkowość i zakrzepicę indukowaną szczepieniem. Zespół ten obserwowano po zastosowaniu szczepionek wektorowych opartych na adenowirusie, w tym preparatu Oxford-AstraZeneca.

Wykazano, że VITT jest związany z obecnością wysoce patogennych autoprzeciwciał skierowanych przeciwko PF4. W 2022 roku dr Jing Jing Wang oraz profesor Tom Gordon, kierujący Immunology w SA Pathology (South Australia), rozszyfrowali molekularną strukturę przeciwciała anty-PF4 oraz zidentyfikowali genetyczny czynnik ryzyka związany z wariantem genu immunoglobulinowego IGLV3.21*02. Odkrycie to pozwoliło powiązać przypadki VITT z różnych krajów i zapoczątkowało długofalową współpracę z zespołem Greifswald University pod kierownictwem profesora Andreasa Greinachera.

W 2023 roku profesor Ted Warkentin z McMaster University opisał niemal identyczny zespół kliniczny, związany z tym samym typem przeciwciał anty-PF4, występujący po naturalnym zakażeniu adenowirusem (wywołującym przeziębienie). W części przypadków przebieg był śmiertelny.

Kolejna publikacja z 2024 roku, przygotowana przez zespoły z Flinders, Greifswald i McMaster Universities, wykazała, że przeciwciała obecne w przypadkach poszczepiennych i poinfekcyjnych są nieodróżnialne pod względem strukturalnym. Oznaczało to, że czynnikiem wyzwalającym jest sam adenowirus, a nie specyficzny składnik konkretnej szczepionki. Nadal jednak brakowało wyjaśnienia dokładnego mechanizmu molekularnego.

Molekularna mimikra jako brakujące ogniwo

Najnowsza publikacja w New England Journal of Medicine stanowi zwieńczenie wieloletnich badań. Zespół wykorzystał zaawansowaną sekwencjonującą spektrometrię mas do identyfikacji zjawiska mimikry molekularnej pomiędzy białkiem adenowirusowego wektora (pVII) a czynnikiem płytkowym 4.

To podobieństwo strukturalne wyjaśnia, w jaki sposób prawidłowa odpowiedź immunologiczna przeciwko białku wirusowemu może – w skrajnie rzadkich przypadkach – przekształcić się w odpowiedź autoimmunologiczną prowadzącą do patologicznej aktywacji płytek i zakrzepicy. Dodatkowo badacze opisali rolę hipermutacji somatycznej w dojrzewaniu przeciwciał, co pogłębia zrozumienie patogenezy VITT.

Profesor James McCluskey z University of Melbourne oraz Peter Doherty Institute określił te badania jako wybitne osiągnięcie naukowe, podkreślając ich znaczenie w zrozumieniu genetycznych i strukturalnych podstaw patogennej autoimmunizacji wywołanej przez odpowiedź na białko wirusowe.

Implikacje dla przyszłych szczepionek

Identyfikacja konkretnego antygenu inicjującego reakcję pozwala projektantom szczepionek na precyzyjną modyfikację białka pVII w konstrukcjach adenowirusowych. W praktyce oznacza to możliwość zachowania zalet technologii wektorowej – wysokiej immunogenności, stabilności i dostępności – przy jednoczesnym dalszym zwiększeniu profilu bezpieczeństwa.

Ma to szczególne znaczenie w regionach świata, w których szczepionki oparte na adenowirusach pozostają kluczowym narzędziem profilaktyki chorób zakaźnych.

Źródło: New England Journal of Medicine, Adenoviral Inciting Antigen and Somatic Hypermutation in VITT
DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2514824